Наименование: ВАРФАРИН-ФС, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Варфарин, или 4-гидроксикумарин — антикоагулянт, действие которого обусловлено подавлением синтеза факторов коагуляции, связанных с витамином K (II, VII, IX и X факторы). В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30–50%, а также снижает их биологическую активность. Варфарин также подавляет синтез протеинов C и S. Не влияет на уже созданные факторы свертывания в системном кровотоке, поэтому от момента перорального приема до развития эффекта проходит 8–12 ч. Максимальная эффективность препарата наступает на 2–7-й день (в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма). После однократного приема продолжительность действия составляет 5 сут. Из его изомеров S-варфарин примерно в 5 раз сильнее, чем R-варфарин.
Фармакокинетика. Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. После перорального приема биодоступность варфарина выше 90%, Cmax в плазме крови достигается через 1,2 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно за счет наличия печеночной циркуляции. Варфарин практически полностью связывается с альбумином в плазме крови, свободная фракция варьирует от 0,5 до 3%. Объем распределения составляет около 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту и в очень незначительном количестве — в грудное молоко. Варфарин метаболизируется в печени с помощью ферментов CYP 2C9 (S-варфарин), CYP 1A2 и CYP 3A (R-варфарин), превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. T½ S-варфарина составляет 18–35 ч, а R-варфарина — 20–70 ч.
Состав и форма выпуска
№ UA/5747/01/01 от 03.01.2012 до 03.01.2017По рецепту
№ UA/5747/01/02 от 03.01.2012 до 03.01.2017По рецепту
Показания
профилактика и лечение тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца.
Профилактика быстропреходящих ишемических атак и инсульта.
Применение
оптимальная доза препарата устанавливается индивидуально для каждого пациента с учетом состояния свертывающей системы крови. Для стандартизации результатов определения протромбинового времени рекомендуется использовать международный нормализованный индекс (International Normalized Ratio, INR), учитывающий влияние используемого тромбопластина на протромбиновое время.
Целевой уровень INR для пероральной антикоагулянтной терапии. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: INR 2,5–3,5.
Другие показания: INR 2,0–3,0.
Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным INR <1,2 назначают 10 мг варфарина в течение 3 дней подряд. Затем доза рассчитывается по приведенной ниже таблице в соответствии с измерениями INR на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью протеина C или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 3 дней подряд. Затем доза рассчитывается по следующей таблице в соответствии с измерениями INR на 4-й день.
Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным INR >1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение 2 следующих дней. Затем доза рассчитывается по следующей таблице в соответствии с измерениями INR на 3-й день.
Продолжительность курса лечения определяется индивидуально (от 6 нед до применения в течение всей жизни). В случае возникновения толерантности к действию Варфарина-ФС дозы последнего допускается повышать в 2–10 раз. Абсолютно необходимо строгое соблюдение рекомендаций врача по применению препарата и тщательный лабораторный контроль за показателями свертываемости крови. Измерение INR проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерения INR проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне INR или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина K, интервалы измерений могут быть менее 4 нед. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, которые ранее принимались, требует проведения дополнительных измерений INR. При длительной терапии коррекция проводится в недельной дозе варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение INR следует проводить через 1 или 2 нед после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.
В случае необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжают с одновременным приемом варфарина в течение 5–7 дней, пока INR не сохраняется на целевом уровне в течение как минимум 2 дней.
Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
если значение INR:
Плановые операции: пред-, при- и послеоперационная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.
Определить INR за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от INR. Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции, если INR >4,0;
- за 3 дня до операции, если INR 3,0–4,0;
- за 2 дня до операции, если INR 2,0–3,0.
Определить INR вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина K перорально или в/в, если INR >1,8.
Следует принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановлением приема варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после обширных операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после обширных операций.
Противопоказания
повышенная чувствительность к варфарину или любым компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 ч после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 ч в послеродовой период; тяжелая почечная и печеночная недостаточность и цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая АГ; недавний геморрагический инсульт; состояние здоровья, которое приводит к внутричерепному кровоизлиянию, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; тенденция к падению; люмбальная пункция; операции на ЦНС или операции на глазах; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения; дивертикулез; злокачественные опухоли; варикозное расширение вен пищевода; эндокардит или перикардит (в том числе экссудативный).
Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).
Побочные эффекты
наиболее частыми проявлениями побочной реакции варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, в частности незначительные носовые кровотечения или кровотечения из десен, подкожные кровоизлияния; редко — внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая АГ. Вероятность кровотечения повышается, если INR значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при INR, которое находится в пределах целевого уровня, это означает наличие других сопутствующих условий, которые необходимо исследовать. Даже в случае незначительной кровоточивости необходимо об этом проинформировать врача.
Другие побочные реакции, которые могут возникать при лечении варфарином.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: геморрагия, анемия, эозинофилия.
Со стороны дыхательной системы: кальцификация трахеи.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, мелена, диарея, боль в животе, обратимое повышение активности печеночных ферментов, желтуха, холестатический гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, зуд, преходящее выпадение волос, синдром пурпурных пальцев, кумариновый некроз, экзема, крапивница.
Со стороны сосудистой системы: васкулит.
Общие нарушения: аллергические реакции (обычно сыпь).
В постмаркетинговый период наблюдались следующие побочные реакции на варфарин: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, рвота кровью, панкреатит, пурпура, эритематозный отек кожи, который приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи, снижение гематокрита.
Редкими осложнениями при терапии варфарином являются:
- кумариновый некроз. Некроз обычно начинается с потемневшей припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% таких пациентов — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина C или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в низких начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений;
- синдром пурпурных пальцев. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Отмечаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.
Особые указания
обязательным условием терапии Варфарином-ФС является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата. Необходимы особая осторожность и тщательный мониторинг уровня INR при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (INR >4,0); возраст старше 65 лет; нестабильный INR; недавно перенесенные желудочно-кишечные кровотечения, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; язвенная болезнь желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; одновременный прием других лекарственных средств (например НПВП). Всем пациентам, принимающим варфарин, следует регулярно измерять INR, что является чрезвычайно важным. Пациентам с повышенным риском возникновения кровотечений требуются более частое измерение INR, тщательный подбор дозы для достижения желаемого INR и более короткая продолжительность терапии. Если INR высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. INR необходимо измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.
Пациентов следует предупреждать о мерах по минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения. Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарина. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз необходимо исследовать и INR следует контролировать.
Антикоагулянтная терапия после только что перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправдан перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2–14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.
Необходимы обязательная консультация врача и наблюдения при планировании хирургических вмешательств. Хирургические операции возможны в случаях с INR <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, угрожающей жизни, INR необходимо снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина K. Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью в связи со сниженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. В результате может легко возникнуть избыточный эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня INR.
При лечении необходимо учитывать и генный полиморфизм VKORC1 и CYP 2C9, который может влиять на индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину. Резистентность к варфарину отмечают очень редко. Если прием варфарина недостаточно эффективен, необходимо установить другие причины этого (например взаимодействие с другими лекарственными средствами, продуктами питания, лабораторные ошибки).
Такие факторы, как уменьшение массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону снижения. Уменьшить выраженность эффекта варфарина и требовать повышения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота.
Во время терапии варфарином уровень потребления витамина K с пищей должен оставаться неизменным.
Необходимо принять во внимание сопутствующий прием медикаментов для предотвращения нежелательных взаимодействий. Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием каких-либо лекарственных средств, включая ОТС-препараты, является основанием для усиления контроля за уровнем INR. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, в том числе растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции применение препарата противопоказано.
Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан беременным в связи с его тератогенным действием, возможностью развития кровотечений у плода и его гибелью.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и практически не влияет на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период кормления грудью.
Дети. Решение о назначении препарата детям принимает педиатр, под наблюдением которого и проводится лечение.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействия
варфарин взаимодействует со многими лекарственными средствами.
Фибринолитики, такие как стрептокиназа и альтеплаза, противопоказаны пациентам, принимающим варфарин.
Необходимо избегать сочетанного применения варфарина или применять с осторожностью под тщательным клиническим и лабораторным контролем с ингибиторами тромбина, нефракционированными гепаринами и их производными, гепарином с низкой молекулярной массой; фондапарином, ривароксабаном; антагонистами рецепторов гликопротеина IIb,/IIIa, простациклином; ингибиторами обратного захвата серотонина.
Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под влиянием некоторых лекарственных препаратов, например колестирамина. Возможны как индукция (противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибирование (амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирования печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, что повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, приводя к снижению эффекта (кроме пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, влияющими на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол и большинство НПВП). Первичный и вторичный гемостаз может вызвать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в высоких дозах оказывают такой же эффект. При сочетанном применении с антикоагулянтами или гемостатическими средствами последние могут усилить фармакологический эффект варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений.
Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамина K-зависимого синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарина. Прием витамина K с пищей снижает эффект варфарина. Уменьшение абсорбции витамина K, обусловленное, например, диареей, может усиливать действие варфарина. Пациенты, которые получают неадекватное количество пищевых продуктов с содержанием витамина K, зависят от витамина K2, который производится кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры производить витамин K2, что приводит к усилению эффекта варфарина. Хинин, содержащийся в напитке «Тоник», также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.
В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.
Варфарин может усиливать действие пероральных противодиабетических средств, являющихся производными сульфонилмочевины.
Действие варфарина усиливают: азитромицин, азопропазон, аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, анаболические стероидные гормоны, ацетилсалициловая кислота, безафибрат, вальпроат, витамин A, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, дигоксин, дипиридамол, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этакриновая кислота, этопозид, этилестрол, эрлотиниб, зафирлукаст, изониазид, итраконазол, α- и β-интерферон, ифосфамид, капецитабин, кетоконазол, кларитромицин, клопидогрел, клофибрат, кодеин, ко-тримоксазол, лефлуномид, лепирудин, ловастатин, меклофенамат, метилфенидат, метолазон, метотрексат, метронидазол, мефенамовая кислота, миконазол, норэтандролон, оксифенбутазон, омепразол, парацетамол, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, рофекоксиб, симвастатин, сулиндак, сульфаниламиды, сульфинпиразон, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, тиениловая кислота, тиклопидин, тироксин, токоферол, толметин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, фенофибрат, фенилбутазон, флувоксамин, флуконазол, флувастатин, флутамид, флуороурацил, хинидин, хинин, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, целекоксиб, циклофосфамид, циметидин, НПВП (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам).
Действие препарата Варфарин-ФС может усиливать этанол.
Эффективность варфарина снижают: глутетимид, аминоглутетимид, азатиоприн, барбитураты, дизопирамид, витамин C, гризеофульвин, карбамазепин, колестирамин, меркаптопурин, месалазин, митотан, невирапин, пероральные контрацептивы, примидон, рифампицин, спиронолактон, тразодон, фитоменадион, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклоспорин.
Лечение травами может также усиливать эффект варфарина (например гинкго, чеснок, папайя) или снижать его (например женьшень, зверобой). Поэтому препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 нед после прекращения приема препаратов растительного происхождения.
Следует избегать одновременного применения с соком из клюквы и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.
Продукты и растения, богатые витамином K (например зеленые овощи), ослабляют действие варфарина.
Данный перечень взаимодействия варфарина может быть неполным. Для большей безопасности пациенты должны информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, в том числе растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.
Передозировка
симптомы: кровоточивость, кровотечения.
Лечение: в случаях постепенной передозировки при незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок до достижения целевого уровня INR. При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения, для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.
В случае тяжелого кровотечения назначают витамин K до восстановления коагулянтной активности (в/в в дозе 5–10 мг). При кровотечениях, угрожающих жизни — переливание концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, необходимо избегать приема высоких доз витамина K, превышающих 10 мг, так как пациенты становятся резистентными к варфарину в течение 2 нед.
При терапии передозировки принимают такие меры:
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
