Наименование: Весаноид
Действующее вещество
Третиноин* (Tretinoin*)
АТХ
L01XX14 Третиноин
Фармакологическая группа
- Противоопухолевые средства [Другие противоопухолевые средства]
Состав и форма выпуска
во флаконах темного стекла по 100 шт., в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы— желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина— красновато-коричневого цвета, непрозрачная.
Содержимое капсул— суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Полностью транс-ретиноевая кислота— природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Фармакокинетика
Полностью транс-ретиноевая кислота— эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота нормально всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний T1/2 составляет 0,7 ч. После однократного приема 40 мг лекарства концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) считается выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в незначительных количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация лекарства в плазме может существенно снижаться, вероятно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и понижает биодоступность лекарства после перорального приема.
Необходимость коррекции дозировки у заболевших с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Показания препарата Весаноид
Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB — AML-M3) как у раньше не леченных заболевших, так и у заболевших с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).
Противопоказания
повышенная чувствительность к препарату;
беременность;
кормление грудью;
одновременный прием витамина А.
С осторожностью— одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
Применение при беременности и кормлении грудью
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный результат. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозировки и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой прописывают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
— больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
— больная желает использовать обязательные меры контрацепции.
Абсолютно нужно, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения надлежит проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены лекарства возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью надлежит прекратить.
Побочные действия
При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые появляются при применении всех других ретиноидов.
Кожа и слизистые оболочки: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в нечастых случаях— образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств: нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система: боли в костях, боли в грудной клетке, в нечастых случаях— миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ: У многих заболевших ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). CРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Имеется сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, например, внутричерепной гипертензии.
Взаимодействие
Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует способность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном использовании с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у заболевших, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими лекарствами нужно соблюдать осторожность.
Малые дозировки прогестагенов («мини-пили»): полностью транс-ретиноевая кислота понижает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не надлежит назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не надлежит использовать в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Способ применения и дозы
Внутрь. Суточная дозировка составляет 45 мг/м2 в два приема. Для взрослых это равняется где-то 8 капс. Для детей предлогается та же дозировка, если только не появляются тяжелые токсические явления; в частности, дозу нужно понизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого надлежит срочно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, в частности три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5–6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях
В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у заболевших с почечной и/или печеночной недостаточностью дозу лекарства для данной категории заболевших нужно уменьшить на 25 мг/м2.
Передозировка
Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Дозировка, рекомендованная для заболевших ОПМЛ, составляет 1/4 дозировки, максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями, и считается меньшей, чем максимально переносимая дозировка для детей.
Специфического лечения передозировки нет, но важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.
Меры предосторожности
У заболевших с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии антрациклинами при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время предлогается следующая схема терапии:
— немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
— подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у заболевших с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл— на 1–6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл— на 7–10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл— на 11–28 дни лечения;
— при возникновении самых ранних признаков СРК нужно начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
— при умеренном и тяжелом течении СРК нужно рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Нужно соблюдать осторожность при лечении заболевших комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза (см. «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения заболевших ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, в частности профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Нужно часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Воздействие на возможность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта возможность может быть нарушена, особенно если у заболевших появляется головокружение или сильные головные боли.
Условия хранения препарата Весаноид
В защищенном от света месте, в плотно закрытой упаковке, при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Весаноид
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
