Наименование: ВИРОРИБ® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Рибавирин— это синтетический аналог нуклеозида, который invitro активен в отношении некоторых РНК- иДНК-содержащих вирусов. Механизм действия рибавирина вкомбинации синтерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а относительно HCV (вирус гепатита С) неизвестен.
У пациентов с хроническим гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции лекарства, вторая — в течение следующих 4–16 нед у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Монотерапия рибавирином невлияет наэлиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или наулучшение гистологических характеристик печени после 6–12мес применения лекарства ичерез 6мес дальнейшего наблюдения.
Фармакокинетика. Всасывание. Рибавирин быстро всасывается при пероральном приеме однократной дозировки лекарства Вирориб (средний Тmax — 1–2 ч). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозировки рибавирина составляет 140–160 ч. Опубликованные данные по рибавирину свидетельствуют об экстенсивной абсорбции — около 10% радиоактивно меченой дозировки выводится с калом. Но абсолютная биодоступность составляет 45–65%, очевидно, благодаря метаболизму первого прохождения. Выявлена линейная связь между дозой и значением AUCtf при однократном приеме дозировки 200–1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутрь разовой пероральной дозировки 600 мг Вирориб варьирует в диапазоне 22–29 л/ч. Объем распределения после перорального приема лекарства Вирориб составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Распределение. Выявлены высокий фармакокинетический интервал и интравариабельность у пациентов после приема разовой пероральной дозировки рибавирина (вариабельность AUC и Cmax у одного пациента ≤25%), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и переносом в пределах и за пределами кровяного русла.
Транспортировка рибавирина в неплазменных компонентах крови наиболее изучена в эритроцитах. Установлено, что перенос осуществляется прежде всего уравновешивающим нуклеозидом ЕS-типа. Этот переносчик присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Соотношение между концентрациями рибавирина в цельной крови и в плазме крови составляет около 60:1. Большая часть рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестированных в эритроцитах.
Метаболизм. Метаболизм рибавирина происходит двумя путями:
1. Обратимое фосфорилирование.
2. Путь распада, который включает дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольный карбамид и триазольные метаболиты карбоновой кислоты выделяются почками.
По опубликованным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно кумулирует в плазме крови. При этом значение AUC12ч после многократного приема дозировки в 6 раз отличается от этого значения после однократного приема внутрь. После приема внутрь 600 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается где-то через 4 нед, средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет около 2200 нг/мл.
Выведение. После прекращения приема Т½ лекарства составляет около 300 ч, что, возможно, указывает на медленное выведение из неплазменных компартментов.
Воздействие пищи. Биодоступность разовой пероральной дозировки рибавирина (600 мг) повышалась при одновременном приеме пищи, богатой жирами. Значения параметров AUC(0–192 ч) и Cmax увеличиваются на 42 и 66% соответственно после приема рибавирина во время завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с таковыми после приема до еды. Клиническое значение результатов исследования этого однократного приема неизвестно. Концентрация рибавирина после многократного применения вместе с пищей была сопоставима с таковой у пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2а и препарат Вирориб, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме крови предлогается принимать препарат Вирориб во время еды.
Фармакокинетика в особых группах заболевших
Больные с нарушением функции почек. Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на хроническом гемодиализе, и составляет около 30% этого показателя у пациентов с правильной функцией почек. На основе результатов незначительного исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), получавших сниженные суточные дозировки лекарства Вирориб (600 и 400 мг соответственно), концентрация рибавирина в плазме крови (AUC) была выше, чем у пациентов с правильной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин), получавших стандартную дозу лекарства Вирориб. У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на хроническом гемодиализе и получавших дозу лекарства Вирориб 200 мг/сут, средняя концентрация рибавирина составляла около 80% этого показателя у пациентов с правильной функцией почек, получавших стандартную дозу лекарства Вирориб 1000/1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови приблизительно на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения значительное количество рибавирина не выводится хорошо из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получавших дозировки, которые изучались в этом исследовании, выявлена повышенная частота побочных реакций. Хотя дозу рибавирина надлежит снижать у пациентов с существенным нарушением функции почек, на сегодня недостаточно данных о безопасности и эффективности рибавирина для данной категории пациентов для установления специфических рекомендаций по коррекции дозировки (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Больные с нарушениями функции печени. После применения одной дозировки лекарства фармакокинетические значения рибавирина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) были подобны таковым у пациентов без печеночной недостаточности.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Специфическая оценка фармакокинетики у пациентов приклонного возраста не проводилась. Опубликованные данные свидетельствуют, что возраст не считается ключевым фактором кинетики рибавирина. Определяющим фактором кинетики рибавирина считается почечная функция.
Дети (до 18 лет). Специфическая полная оценка фармакокинетики у детей (в возрасте до 18 лет) не проводилась. Препарат Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а показан для лечения хронического гепатита С только у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Популяционная фармакокинетика. Масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, но лишь воздействие массы тела было клинически значимым. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л/ч в диапазоне показателя массы тела от 44 до 155 кг. Клиренс креатинина (при минимальном уровне 34 мл/мин) не влиял на клиренс рибавирина.
Проникновение в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости где-то вдвое выше по сравнению с таковой в плазме крови. Несмотря на то, после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, концентрация последнего в крови женщины-партнера вследствие системной экспозиции намного ниже по сравнению с терапевтической концентрацией лекарства в крови мужчины.
Состав и форма выпуска
капс. 200 мг блистер, №100
капс. 200 мг стрип, №100
№ UA/9527/01/01 от 30.05.2014 до 30.05.2019
Показания
вкомбинации спегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита Сувзрослых пациентов, вплазме крови которых определяется положительная реакция наРНК-HCV, включая заболевших сциррозом встадии компенсации. В роли монотерапии Вирориб не прописывают.
Комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа-2а также показано пациентам с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С со стабильным течением ВИЧ-инфекции, в том числе при компенсированном циррозе.
Комбинированная терапия препаратом Вирориб и пегинтерфероном альфа-2а заболевших, раньше не лечившихся, или пациентов, для которых было неэффективным предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином.
Применение
терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Вирориб надлежит принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды.
Вирориб надлежит использовать в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная дозировка и продолжительность приема лекарства зависят от применяемого интерферона.
С дополнительной информацией по дозе и длительности применения возможно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения лекарства Вирориб в комбинации с одним из этих препаратов.
Лечение вкомбинации спегинтерфероном альфа-2а. Дозировка лекарства Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, р-ром для инъекций, зависит от массы тела больного и генотипа вируса.
Продолжительность комбинированного лечения препаратом Вирориб и пегинтерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса. У пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, у которых через 4 нед терапии определяется РНК вируса гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 нед.
Продолжительность терапии в течение 24 нед возможно рассматривать у пациентов:
- с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл);
- с генотипом 4, у которых на 4-й неделе результат определения РНК вируса гепатита С отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.
В целом продолжительность лечения в течение 24 нед может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения нужно учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью надлежит подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии для пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК вируса гепатита С отрицательный и остается отрицательным через 24 нед лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
У пациентов с вирусом гепатита С генотипов 2 и 3, у которых через 4 нед терапии определяется РНК вируса независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Возможное сокращение терапии до 16 нед для отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения вируса гепатита С отрицательный и остается отрицательным через 16 нед. Всего в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива выше, чем при 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения, отклоняющейся от стандартного 24-недельного курса, нужно учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью надлежит подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии для пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения вируса гепатита С отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные касательно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, предлогается комбинированная терапия с рибавирином (1000–1200 мг) в течение 48 нед.
Таблица 1.Режим дозирования пегинтерферона альфа-2а ирибавирина
≥75кг=1200мг
6 (3утром; 3вечером)
≥75кг= 1200мг
6 (3утром; 3вечером)
≥75кг= 1200мг
6 (3утром; 3вечером)
≥75кг= 1200мг
6 (3утром; 3вечером)
*Быстрый вирусный ответ (БВО)— отсутствие РНК вируса гепатита С при определении через 4 и24нед лечения.
**Быстрый вирусный ответ (БВО)— отрицательная РНК вируса гепатита С при определении через 4нед.
Низкая вирусная нагрузка— ≤800000МЕ/мл.
Высокая вирусная нагрузка— >800000МЕ/мл.
(а)В настоящее время неизвестно, обеспечивает ли большую частоту устойчивого вирусологического ответа высокая дозировка рибавирина (в частности 1000/1200 мг/сут в зависимости от массы тела), чем дозировка 800 мг/сут при сокращении продолжительности лечения до 16 нед.
Окончательный клинический результат сокращения начального курса лечения до 16 нед вместо 24 нед неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Хронический гепатит С: лечение заболевших, уже получавших лечение. Рекомендуемая дозировка лекарства Вирориб в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг соответственно, независимо от генотипа.
При выявлении вируса на 12-й неделе лечения терапию надлежит прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.
Коинфекция ВИЧ-вирус гепатита С. Рекомендуемая дозировка лекарства Вирориб в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48нед составляет: для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1 при массе тела <75 кг — 1000 мг/сут; для пациентов с генотипом 1 при массе тела ≥75 кг — 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных иными генотипами вируса гепатита С, — 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 нед должным образом не исследовали.
Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, раньше не получавших лечения. Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК вируса гепатита С или не менее 2 log) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Так, у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном, прогностическая ценность раннего вирусологического ответа относительно дальнейшего устойчивого вирусологического ответа составила 58 и 87% соответственно. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 и 2/3, в случае отсутствия у них раннего вирусологического ответа на 12-й неделе, составила 95 и 100% соответственно. Подобное негативное прогностическое значение отмечали у пациентов с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100 или 98% соответственно). Положительные прогнозные значения 45 и 70% отмечались у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 и 2/3, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, раньше получавших лечение. У заболевших, которые не ответили на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 нед было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК вируса гепатита С невозможно определить, то имеется <50 МЕ/мл) считается прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед при отсутствии вирусной супрессии еженедельно 12-й неделе составляла 96 и 96% соответственно. Вероятность достижения устойчивого вирологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед при вирусной супрессии на 12-й неделе составила 35 и 57% соответственно.
Комбинированное лечение интерфероном альфа-2а. Рекомендуемая дозировка лекарства Вирориб в комбинации с р-ром для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного.
Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 мес. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1 должна составлять 48 нед. У пациентов, инфицированных иными генотипами вируса гепатита С, решение о продлении лечения до 48 нед должно базироваться на других прогностических факторах (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40 лет, распространенный фиброз).
Таблица 2.Режим дозирования лекарства Вирориб при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а
Коррекция дозировки с учетом нежелательных реакций. С дополнительной информацией о коррекции дозировки и отмене лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению в случае применения лекарства Вирориб в комбинации с одним из этих препаратов.
Если во время комбинированного лечения препаратом Вирориб с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, нужно корректировать дозу до полного исчезновения нежелательных реакций.
Если возникли признаки непереносимости после коррекции дозировки, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Вирориб или препаратом Вирориб и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Таблица 2.Рекомендации по коррекции дозировки при возникновении анемии, связанной с лечением
Напротяжении любых 4нед вовремя лечения (длительное снижение дозировки)
1По1таблетке (200мг) утром ипо2таблетки (200мг) вечером (суммарная дозировка 600 мг).
2После исчезновения нежелательных реакций дозу лекарства Вирориб возможно восстановить до600мг/сут, потом увеличить до800мг/сут по решению врача. Дальнейшее повышение дозировки непредлогается.
Особые группы заболевших
Использование при нарушении функции почек. Использование рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у заболевших с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации лекарства в плазме крови. Недостаточно данных о безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для коррекции дозировки у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин, которые находятся или не находятся на гемодиализе (см. Фармакологические свойства). Поэтому рибавирин возможно использовать у данной категории заболевших только в случае необходимости. Лечение надлежит начинать (продолжать при развитии почечной недостаточности в ходе лечения) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и мерами коррекции его уровня в случае необходимости в течение лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Использование при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Фармакокинетика), поэтому коррекции дозировки лекарства Вирориб для пациентов с нарушенной функцией печени не требуется. Использование пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано у заболевших с декомпенсированным циррозом и иными формами тяжелого нарушения функции печени.
Использование у пациентов приклонного возраста (от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Но, как и для пациентов младшего возраста, перед применением лекарства Вирориб нужно исследовать функцию почек.
Использование у детей (в возрасте до 18 лет). В связи с недостаточными данными о безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а у детей, не предлогается лечение препаратом Вирориб этой категории заболевших. Данные по безопасности и эффективности лекарства Вирориб в комбинации с интерфероном альфа-2а для детей в возрасте от 6 лет ограничены.
Дети. Не предлогается использовать Вирориб у детей, поскольку безопасность и эффективность применения лекарства в комбинации с интерфероном альфа для данной категории пациентов не установлены.
Противопоказания
повышенная чувствительность к рибавирину и любому другому компоненту лекарства.
Период беременности (лечение Вирориб возможно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения).
Период кормления грудью.
Тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 мес.
Тяжелые нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени.
Гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия).
Лечение интерфероном альфа-2а противопоказано пациентам с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С с циррозом по шкале Чайлд-Пью ≥6 при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Дополнительно для комбинированного лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а плюс рибавирин. Нужно учитывать противопоказания для применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.
Побочные эффекты
см. также инструкцию по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения лекарства Вирориб в комбинации с одним из этих препаратов.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, пневмония, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции мочеполовой системы, инфекции кожи; эндокардит, наружный отит, грипп.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: злокачественное новообразование печени.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта — Коянаги — Харада.
Эндокринные расстройства: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия, дегидратация.
Психические расстройства: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, эмоциональная лабильность, апатия, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства; мания, биполярное расстройство, гомицидальные идеи.
Неврологические расстройства: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, повреждение лицевого нерва.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.
Кардиальные нарушения: тахикардия, учащенное сердцебиение, периферические отеки; инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит.
Сосудистые расстройства: приливы, АГ, кровоизлияние в мозг.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боль в горле и гортани, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, язвы слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, язвенная болезнь, панкреатит.
Расстройства гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени, злокачественное новообразование печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, приобретенная липодистрофия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром, хроматурия.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, озноб, боль, астения, слабость, раздражительность, реакции в месте инъекции, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.
Обследование: уменьшение массы тела.
Травмы и отравления: передозировка вещества.
Лабораторные показатели: повышение активности АлАТ, уровня мочевой кислоты, непрямого билирубина, гиперлактацидемия/лактоацидоз.
Особые указания
психика и ЦНС: тяжелые эффекты со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства зарегистрированы у некоторых заболевших во время комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а и даже в течение 6 мес после прекращения лечения. При использовании альфа-интерферонов выявлены также такие нарушения со стороны ЦНС, как агрессивное поведение (иногда направленное против других, в частности гомицидальные идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.
Надлежит внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы появляются, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальный настрой, предлогается отменить терапию препаратом Вирориб и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а и наблюдать больного с оказанием психиатрической помощи в случае необходимости.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): при принятии решения о необходимости назначения лекарства Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) терапию надлежит начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Перед началом лечения нужно также ознакомиться с инструкцией по применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.
Зачастую всем пациентам с хроническим гепатитом С проводят биопсию печени, но в отдельных случаях (в частности у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение вероятно и без гистологического подтверждения. Нужно учитывать современные клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.
У пациентов с нормальным уровнем активности АлАТ прогрессирование фиброза происходит зачастую медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности АлАТ. При решении вопроса о лечении этот факт надлежит учитывать, как и другие факторы (генотип вируса гепатита С, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции).
Риск тератогенного действия (см. Использование в период беременности и кормления грудью): перед началом лечения препаратом Вирориб пациентов надлежит проинформировать о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, о вероятной неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее появления во время лечения рибавирином. По лабораторному мониторингу беременности см. Лабораторные показатели.
Канцерогенность: опубликованы данные о наличии у рибавирина мутагенного действия. Поэтому потенциальное канцерогенное воздействие рибавирина не исключается.
Гемолиз и сердечно-сосудистая система: при лечении рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или в комбинации с интерфероном альфа-2а может снижаться уровень гемоглобина до <100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и/или обусловливать обострение ИБС. Поэтому Вирориб надлежит с осторожностью использовать у пациентов с заболеваниями сердца. Кардиальный статус нужно оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг во время лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином надлежит прекратить (см. Использование). Заболевших с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время нужно тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца предлогается проводить ЭКГ до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (в основном наджелудочковые), в основном, отвечают на стандартное лечение, но может возникнуть необходимость в прекращении лечения.
Описано возникновение панцитопении и угнетение костного мозга в течение 3–7 нед после применения рибавирина и пегинтерферона вместе с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми в течение 4–6 нед после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующего предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2а заболевших с хроническим гепатитом С, для которых предшествующая терапия была неэффективной, достаточно не изучали касательно пациентов, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных эффектов. При решении вопроса о повторном лечении нужно тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа: при развитии острых аллергических реакций (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Вирориб надлежит срочно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.
Функция печени: при развитии печеночной недостаточности лечение препаратом Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а надлежит прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АлАТ, несмотря на снижение дозировки, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение надлежит отменить.
Нарушение функции почек: фармакокинетика рибавирина изменяется у заболевших с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением лекарства Вирориб предлогается исследовать функцию почек у всех заболевших, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Использование рибавирина согласно рекомендованной схеме у пациентов с нарушением функции почек с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин сопровождается значительным повышением концентрации лекарства в плазме крови. Недостаточно данных о безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для осуществления коррекции дозировки у заболевших с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин (см. Фармакокинетика). Поэтому терапию препаратом Вирориб не надлежит начинать (или продолжать в случае появления нарушения функции почек при лечении) у данной категории заболевших, находящихся/не находящихся на гемодиализе, за исключением случаев, когда это жизненно нужно. При этом надлежит соблюдать особую осторожность. Уровень гемоглобина нужно тщательно мониторировать во время лечения и использовать меры коррекции его уровня в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Использование).
Со стороны органа зрения: Вирориб используют в комбинации с альфа-интерферонами. При комбинированном использовании с альфа-интерферонами зарегистрированы отдельные случаи ретинопатии, которая включала кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, тромбоз артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Перед применением лекарства Вирориб предлогается провести исследование глаз. При снижении или потере зрения больному надлежит срочно провести полное исследование глаз. Больным с сопутствующими заболеваниями органа зрения (такими как диабетическая или гипертоническая ретинопатия) нужно проводить дополнительные осмотры во время терапии α-интерферонами. Комбинированное лечение с α-интерферонами нужно отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При использовании пегинтерферона альфа-2а в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-вирус гепатита С: нужно обратиться к инструкциям по применению антиретровирусных препаратов, которые принимают одновременно с лечением по поводу хронического гепатита С, с целью определения и коррекции токсических явлений, характерных для каждого лекарства, а также вероятной перекрестной токсичности с пегинтерфероном альфа-2а или без рибавирина. Имеется клинические данные о возникновении панкреатита и/или лактоацидоза у заболевших, получавших лечение ставудином и интерфероном или без рибавирина. У заболевших с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).
У заболевших с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С и распространенным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функции печени и, вероятно, летального исхода при комбинированном использовании с препаратом Вирориб и интерфероном.
Исходными факторами у заболевших с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются повышение уровня билирубина в плазме крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня ЩФ или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Надлежит соблюдать осторожность при решении вопроса об одновременном использовании пегинтерферона альфа-2а и лекарства Вирориб с высокоэффективной антиретровирусной терапией.
Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не предлогается в связи с повышенным риском анемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Во время лечения коинфицированных заболевших нужен тщательный мониторинг по выявлению признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайлд-Пью ≥7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под действием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Вирориб в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а надлежит срочно отменить.
Одновременное назначение лекарства Вирориб и диданозина не предлогается в связи с риском митохондриальной токсичности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ). Нужно избегать одновременного назначения лекарства Вирориб и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели: перед началом лечения нужно проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (клинический анализ крови, число тромбоцитов, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в плазме крови, уровень мочевой кислоты).
Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а
гемоглобин: ≥120 г/л (у женщин); ≥130 г/л (у мужчин);
тромбоциты: ≥90 000/мм3;
нейтрофилы: ≥1500/мм3.
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С с количеством CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл недостаточно данных об эффективности и безопасности комбинированного лечения. Надлежит соблюдать осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.
Лабораторные показатели надлежит оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и затем периодически при необходимости.
У женщин репродуктивного возраста нужно ежемесячно во время лечения и в течение 4 мес после окончания проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам — партнершам мужчин, получающих лечение препаратом Вирориб, нужно ежемесячно во время лечения и в течение 7 мес после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.
Уровень мочевой кислоты может повышаться при использовании лекарства Вирориб вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью к гиперурикемии нужно тщательно мониторировать уровень мочевой кислоты по поводу развития подагры.
Со стороны зубов и периодонта: при комбинированном использовании рибавирина и пегинтерферона альфа-2а зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. Во время длительного лечения препаратом Вирориб и пегинтерфероном альфа-2а сухость во рту может оказывать повреждающее воздействие на зубы и слизистые оболочки. Больным предлогается тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых заболевших может возникать рвота, после которой предлогается тщательно ополаскивать ротовую полость.
Утилизация неиспользованного лекарства и лекарства с истекшим сроком годности: поступления лекарства во внешнюю среду нужно свести к минимуму. Препарат не надлежит выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую систему сбора отходов.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если установлена непереносимость некоторых сахаров, нужно использовать препарат с осторожностью.
Препарат содержит понсо 4R (Е124), желтый закат FCF (Е110), кармоизин (Е122), поэтому может вызывать аллергические реакции.
Использование в период беременности и кормления грудью. Рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный и/или эмбриотоксический потенциал у всех изученных видов животных при использовании в дозах, существенно ниже рекомендуемых доз для человека. Отмечали мальформацию черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Частота и тяжесть тератогенных эффектов возрастала при повышении дозировки рибавирина. Выживание плода и потомства были снижены.
Вирориб не надлежит использовать в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Нужно приложить все усилия во избежание беременности у пациенток. Лечение препаратом Вирориб возможно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед его началом. Очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также в течении 4 мес после его завершения; в течение этого периода надлежит проводить ежемесячные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 мес после его окончания пациентов нужно проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.
Пациенты и их партнерши: нужно сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Вирориб. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В ходе исследований на животных рибавирин в дозе, ниже по сравнению с клинической, вызвал изменения в сперме. Не установлено, оказывает ли рибавирин, содержащийся в сперме, тератогенное воздействие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста надлежит проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период приема лекарства Вирориб во время лечения и в течение 7 мес после окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный эффект теста на беременность. Мужчинам надлежит пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.
Неизвестно, выделяется ли Вирориб в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью надлежит прекратить.
Возможность влиять наскорость реакции при управлении транспортными средствами или работе сиными механизмами. Вирориб не влияет или незначительно влияет на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Но при использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а вероятно некоторое воздействие.
Взаимодействия
данные о взаимодействии рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b с антацидами. Концентрация рибавирина сопоставима при монотерапии и в случае применения в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.
После окончания лечения препаратом Вирориб период потенциального взаимодействия длится до 2 мес (5 Т½ рибавирина) в связи с длительным Т½.
Известно, что метаболизм рибавирина не опосредован цитохромом Р450. Также рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450 и не считается индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанный с системой ферментов Р450.
Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, уменьшает биодоступность рибавирина в дозе 600 мг, при этом AUCtf уменьшается на 14%. Вероятно, что биодоступность снизилась в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалась клинически незначимым.
Нуклеозидные аналоги. Известно, что рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Но эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное использование лекарства Вирориб с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому предлогается тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови у пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Вирориб и зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК ВИЧ вопрос об одновременном использовании лекарства Вирориб с ингибиторами обратной транскриптазы нужно пересмотреть.
Диданозин. Не предлогается одновременный прием рибавирина и диданозина, поскольку под влиянием рибавирина повышается уровень диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5′-трифосфат). Сочетанное использование этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназы, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозинмонофосфата, который ассоциировался с миелотоксичностью у заболевших, получавших азатиоприн. Надлежит избегать одновременного применения лекарства Вирориб и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском предлогается тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными лекарствами нужно прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Больные с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С: не отмечалось выраженных признаков перекрестного взаимодействия у пациентов с коинфекцией ВИЧ-вирус гепатита С, которые получали рибавирин и некоторые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ламивудин и зидовудин или ставудин). Одновременное использование нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияет на плазменные экспозиции рибавирина.
Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, отмечали при одновременном использовании зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное использование рибавирина и зидовудина не предлогается в связи с повышенным риском появления анемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При возникновении анемии при одновременном использовании рибавирина и зидовудина нужно рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванной зидовудином анемии.
Передозировка
на сегодня нет сообщений о случаях передозировки лекарства Вирориб. При превышении максимальной рекомендуемой дозировки рибавирина более чем в 4 раза отмечали гипокальциемию и гипомагниемию. Гемодиализ неэффективен для выведения лекарства.
Лечение: отмена лекарства, симптоматическая терапия.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре невыше 25 °С
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
