Наименование: ЯНУМЕТ, Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов со взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у заболевших сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы (ДПП)-4, и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин считается активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, который используется при лечении сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин увеличивет концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от такового производных сульфонилмочевины, стимулирующих высвобождение инсулина и при низких уровнях глюкозы в крови, что вызывает развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у заболевших сахарным диабетом II типа, но и у здоровых добровольцев. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов — ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина.
Метформин. Это гипогликемическое средство, увеличивет толерантность к глюкозе у заболевших сахарным диабетом II типа, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.
Метформин уменьшает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и увеличивет чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у заболевших сахарным диабетом II типа, ни у здоровых добровольцев (за исключением некоторых обстоятельств, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина до еды и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снижаться.
Фармакокинетика. Механизм действия. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (850 мг) была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
Всасывание. Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет где-то 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику лекарства.
Метформина гидрохлорид. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида при использовании до еды в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина гидрохлорида в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют о нарушении пропорциональности дозировки с ее повышением, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, чем ускоренным выведением. Одновременный прием лекарства с пищей уменьшает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения Cmax где-то на 40%, снижением значения AUC где-то на 25%, а также 35-минутной задержкой до достижения Tmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей в сравнении со значениями при приеме аналогичной дозировки лекарства до еды. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
Распределение. Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного применения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратно связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%).
Метформин. Объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной пропорции связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины (до 90%). Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При использовании метформина в рекомендуемых дозах плазменная концентрация равновесного состояния (зачастую <1 мкг/мл) достигается где-то через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, Сmax лекарства не превышала 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз лекарства.
Метаболизм. Ситаглиптин. Около 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация лекарства минимальна.
После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь около 16% введенной дозировки экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не имеющих какого-либо влияния на плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP 3A4 и CYP 2C8 определены как основные, которые участвуют в ограниченном метаболизме ситаглиптина.
Метформин. После однократного введения метформина здоровым добровольцам практически вся дозировка выводилась в неизмененном виде с мочой. Метаболического изменения в печени и выведения с желчью не происходило, и у человека при выведении не выявлено никаких метаболитов неизмененного метформина.
Выведение. Ситаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь практически вся введенная дозировка выводится из организма в течение недели, в том числе 13% — ЖКТ и 87% — с мочой. Т½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется в основном путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин считается субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Вероятно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), но ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.
Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию как основной путь выведения. Около 90% метформина выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменной полуэлиминации где-то 6,2 ч. В крови это значение увеличивается до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов как потенциального компонента распределения.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Больные сахарным диабетом II типа. Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у заболевших сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у заболевших сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые, кумуляции лекарства при использовании в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек. Янумет не надлежит назначать пациентам с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали увеличение где-то в 2 раза AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.
Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек Т½ лекарства удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются где-то на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не считается клинически значимой.
Нет клинических данных о использовании ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Но, исходя из в основном почечного пути выведения лекарства, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.
Метформин. Исследований фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили.
Пациенты приклонного возраста. Возрастные изменения фармакокинетики лекарства обусловлены снижением выделительной функции почек.
Лечение препаратом Янумет не показано пациентам в возрасте старше 80 лет, за исключением лиц с нормальным уровнем клиренса креатинина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Состав и форма выпуска
табл. п/о 550 мг блистер, №28
№UA/11003/01/01 от 01.09.2010 до 01.09.2015
табл. п/о 900 мг блистер, №28
№UA/11003/01/02 от 01.09.2010 до 01.09.2015
табл. п/о 1050 мг блистер, №28
№UA/11003/01/03 от 01.09.2010 до 01.09.2015
Показания
Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, или после неуспешного комбинированного лечения двумя лекарствами.
Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или производными сульфонилмочевины.
Янумет показан в комбинации с агонистами PPAR-γ (в частности тиазолидиндионы) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или агонистом PPAR-γ.
Янумет показан пациентам с сахарным диабетом II типа (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией в комбинации с инсулином.
Применение
общая информация
Режим дозирования Янумет подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, однако не более максимальной рекомендованной суточной дозировки ситаглиптина — 100 мг.
Янумет зачастую используют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным повышением дозировки для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для метформина.
Рекомендации по дозировке. Начальная дозировка лекарства Янумет зависит от проводимой гипогликемизирующей терапии. Янумет принимают 2 раза в сутки во время еды.
Предлагаются следующие дозировки лекарства:
50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;
50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;
50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином. Начальная рекомендованная дозировка Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг, то имеется по 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки плюс текущая дозировка метформина.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином. Начальная рекомендуемая дозировка Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином, составляет 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу возможно увеличить до 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Пациентам, которые используют откорректированную дозу ситаглиптина из-за нарушения функции почек, лечение препаратом Янумет противопоказано.
Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптина с метформином. При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная дозировка лекарства Янумет может быть эквивалентной дозе, в которой они применяли ситаглиптин и метформин.
Для пациентов, принимающих два из трех перечисленных гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины. Начальная рекомендуемая дозировка лекарства Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если больной принимает этот препарат) дозировки метформина. Повышение дозировки метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производные сульфонилмочевины, будет целесообразным понизить текущую дозу для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.
Для пациентов, принимающих два из трех перечисленных гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-γ (в частности тиазолидиндионы). Начальная рекомендуемая дозировка лекарства Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если больной принимает этот препарат) дозировки метформина. Повышение дозировки метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Для пациентов, принимающих два из трех перечисленных гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или инсулин. Начальная рекомендуемая дозировка лекарства Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если больной принимает этот препарат) дозировки метформина. Повышение дозировки метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для пациентов, которые используют или начинают использовать инсулин, может потребоваться снижение дозировки инсулина для снижения риска развития гипогликемии.
Специальных исследований безопасности и эффективности перехода от лечения иными гипогликемизирующими лекарствами на лечение комбинированным препаратом Янумет не проводили. Любые изменения лечения сахарного диабета II типа надлежит проводить с осторожностью и под контролем, с учетом возможных изменений уровня контроля над гликемией.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарства;
- острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок;
- острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
- умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
- нарушение функции печени;
- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
- период кормления грудью;
- сахарный диабет I типа;
- острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
- радиологические исследования (внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные эффекты
побочные реакции в таблице размещены по классам систем органов и частоте, которая определена как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
*Побочные реакции были идентифицированы путем постмаркетингового исследования.
**См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при использовании ситаглиптина с иными лекарствами.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто — уменьшение массы тела.
Кроме того, сообщалось о побочных реакциях: часто — головная боль, кашель, рвота, гипогликемия, грибковые инфекции кожи, инфекции верхних дыхательных путей.
Особые указания
препарат Янумет не используют для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза.
Использование Янумета нужно прекратить на время проведения радиологических исследований с в/в введением йодосодержащих контрастных веществ, поскольку использование таких препаратов может спровоцировать острое нарушение функции почек.
Мониторинг функции почек. Преобладающий путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза повышается пропорционально степени нарушения функции почек. Таким образом, пациентам с клиренсом креатинина выше возрастной границы нормы лечение препаратом Янумет не предлогается. У пациентов приклонного возраста надлежит пытаться достичь адекватного контроля с помощью минимальной дозировки лекарства Янумет из-за возрастного снижения функции почек. У пациентов приклонного возраста, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят тщательный мониторинг функции почек.
Перед началом лечения препаратом Янумет, а также не реже 1 раза в год после начала лечения проводят мониторинг функции почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контрольное исследование проводят чаще, а при ее выявлении отменяют прием Янумета.
Развитие гипогликемии при комбинировании Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином. Как и в случае комбинирования других гипогликемических препаратов с производными сульфонилмочевины, одновременный прием Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином (группа препаратов, вызывающих гипогликемию) может вызвать гипогликемию; частота появления гипогликемии выше по сравнению с плацебо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или инсулином. Поэтому для снижения риска появления гипогликемии может потребоваться снижение дозировки сульфонилмочевины или инсулина.
Лактатацидоз. При кумуляции метформина очень редко вероятно развитие лактатацидоза, что считается серьезным состоянием по причине высокого показателя смертности при отсутствии мероприятий неотложной медицинской помощи. Обычно о развитии лактатацидоза при использовании метформина сообщалось у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей почечной недостаточностью или иными патологическими состояниями, сопровождающимися выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов (сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия/острая сердечная недостаточность). Для профилактики развития лактатацидоза нужно оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, нарушение функции печени и состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Лактатацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лактатацидоз развивается чаще постепенно, начальные симптомы неспецифичны и включают недомогание, миалгию, респираторный дистресс, сонливость и абдоминальные симптомы. С увеличением выраженности ацидоза к вышеуказанным симптомам присоединяются гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия.
Лабораторные показатели определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы, а также (по показаниям) значение pH крови, уровень лактата, плазменную концентрацию метформина. Если на фоне лечения метформином плазменная концентрация лактата в венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не характерно для лактатацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, или чрезмерной физической нагрузкой, или технической погрешностью измерения.
У пациентов с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) надлежит думать о развитии лактатацидоза.
При подозрении на развитие лактатацидоза лечение метформином отменяют и срочно проводят необходимую поддерживающую терапию. Вероятно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для быстрой коррекции ацидоза и выведения метформина.
Перечисленные мероприятия обычно способствуют быстрому исчезновению всех симптомов лактатацидоза и выздоровлению больного.
Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при монотерапии Януметом, но возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации потраченных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развитию гипогликемии подвергаются лица приклонного возраста и истощенные, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза. Гипогликемию тяжело распознать у пациентов приклонного возраста и пациентов, принимающих блокаторы β-адренорецепторов.
Реакции повышенной чувствительности. В постмаркетинговый период сообщалось о следующих реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин: анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых 3 мес применения ситаглиптина и иногда — после применения первой дозировки. Если имеется подозрения относительно развития реакций повышенной чувствительности, надлежит отменить препарат, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета.
Сопутствующая медикаментозная терапия, которая может негативно влиять на выделительную функцию почек или распределение метформина. Сопутствующие препараты, которые негативно влияют на функцию почек или на гемодинамику, или на распределение метформина, в частности катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, нужно назначать с осторожностью.
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных препаратов (в частности в/в урография, в/в холангиография, компьютерная томография с введением контрастных веществ). Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода может вызвать острое нарушение функции почек, в частности у пациентов, принимавших на время исследования метформин, отмечали случаи развития лактатацидоза. В таких случаях прием Янумета временно прекращают накануне исследования и в течение 48 ч после, возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения правильной функции почек.
Гипоксические состояния. Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактатацидоза и надпочечниковую недостаточность с азотемией. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием лекарства надлежит срочно прекратить.
Хирургические вмешательства. Прием лекарства Янумет надлежит прекратить за 48 ч до проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных хирургических манипуляций, не требующих ограничения питьевого режима и диеты), проведения спинальной или эпидуральной анестезии, до восстановления обычного режим приема пищи, при условии лабораторного подтверждения правильной функции почек.
Потребление алкоголя. Алкоголь потенцирует воздействие метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента нужно предупредить, что надлежит избегать употребления алкогольных напитков в период лечения препаратом Янумет.
Нарушение функции печени. Поскольку известны случаи развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции печени, назначать Янумет пациентам с симптомами заболевания печени не предлогается.
Уровень витамина B12. Может наблюдаться снижение правильной плазменной концентрации витамина B12 без развития клинических симптомов дефицита. Снижение содержания витамина B12 (вследствие снижения кишечного всасывания) в нечастых случаях может осложниться анемией. Но после отмены Янумета или после назначения витаминотерапии концентрация витамина B12 быстро восстанавливается до нормы. При лечении препаратом Янумет предлогается ежегодно выполнять контрольный анализ крови, любые отклонения подлежат адекватной интерпретации и коррекции.
Лицам, склонным к развитию дефицита B12 (вследствие ограниченного потребления или сниженного всасывания витамина B12 или кальция), предлогается определять концентрацию витамина B12 в плазме крови с интервалами в 2–3 года.
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа
Если у пациента с раньше адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме лекарства Янумет возникают лабораторные отклонения или клинические симптомы заболевания, особенно неустановленные, и те, которые не поддаются четкой идентификации, нужно срочно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз согласно результатам клинического анализа крови на электролиты и кетоны, уровня глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием лекарства Янумет отменяется и назначаются мероприятия по коррекции ацидоза.
Потеря контроля над гликемией. В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у стабильного пациента возможна временная потеря контроля над гликемией. В такие периоды допустима временная замена лекарства Янумет на инсулин, а после снижения острого эпизода больной может восстановить прежнее лечение препаратом.
Период беременности и кормления грудью. Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не предлогается использовать в период беременности.
Экспериментальных исследований по определению проникновения компонентов комбинированного лекарства Янумет в грудное молоко не проводили, поэтому препарат не надлежит назначать в период кормления грудью.
В основном, в период беременности и кормления грудью используют только инсулин.
Дети. Безопасность и эффективность лекарства Янумет у детей не изучали, поэтому препарат не используют у пациентов этой возрастной категории.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами. Исследования не проводились, но надлежит учитывать, что при использовании ситаглиптина отмечали головокружение и сонливость, поэтому надлежит быть осторожным при управлении транспортными средствами или механизмами.
Взаимодействия
ситаглиптин и метформин. Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у заболевших сахарным диабетом II типа.
Исследований влияния взаимодействия с иными лекарственными средствами на фармакокинетику лекарства Янумет не проводили, но было проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов лекарства.
Ситаглиптин. В исследованиях по взаимодействию с иными лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, розиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP 3A4, 2C8 или 2C9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не угнетает изоферменты CYP2D6, 1A2, 2C19 и 2Y6 и не индуцирует CYP 3A4.
Сопутствующая терапия нижеперечисленными лекарствами, которую часто применяли больные сахарным диабетом II типа, не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрель), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные средства (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (сильденафил).
Отмечали незначительное увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при одновременном использовании с ситаглиптином. Это увеличение не является клинически значимым, но при одновременном приеме дигоксина предлогается наблюдение за состоянием пациента. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при одновременном однократном пероральном приеме лекарства Янувия (ситаглиптин) в дозе 100 мг и однократном пероральном приеме циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не были клинически значимыми.
Метформин. Глибурид. Любых изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина не отмечено. Изменения значений AUC и Cmax глибурида были высоковариабельными. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида выявленным фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид. Отмечено изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивает значение Cmax метформина в плазме крови на 22%, AUC метформина — на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс. Значения Cmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снижаются на 31 и 12% соответственно, а Т½ снижается на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о взаимодействии с иными лекарственными средствами двух препаратов при длительном одновременном использовании нет.
Нифедипин. В исследованиях взаимодействия с иными лекарственными средствами нифедипина и метформина после однократного приема препаратов выявляли увеличение плазменной Cmax и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделенного с мочой метформина. Tmax и Т½ метформина не изменились. В результате — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Воздействие метформина на фармакокинетику нифедипина минимальное.
Препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции. Циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, которые выводятся путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за общую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию отмечали при одновременном приеме метформина и циметидина в исследованиях при однократном и многократном использовании, с 60% повышением концентрации Cmax метформина в плазме крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме крови. В исследовании однократных доз Т½ метформина не менялся. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные взаимодействия с лекарственными средствами имеют как правило теоретическое значение (за исключением циметидина), предлогается постоянное наблюдение за пациентом и коррекция дозировки лекарства Янумет и/или вышеуказанных препаратов, которые экскретируются с помощью проксимальных почечных канальцев в случае их одновременного приема.
Другие препараты. Некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут влиять на контроль гликемии. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС (системного и местного действия), агонисты β2-адренорецепторов, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, который применяет препарат Янумет, нужно постоянное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы крови. Если нужно, дозу гипогликемизирующего лекарства надлежит корректировать в течение одновременного применения с иными лекарствами.
При одновременном приеме метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не отмечали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы крови, следовательно, маловероятны взаимодействия метформина с лекарственными лекарствами, которые активно связываются с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы крови.
Передозировка
нет данных о передозировке лекарства Янумет.
Ситаглиптин. У здоровых добровольцев разовые дозировки до 800 мг, в основном, переносились нормально. При использовании в клиническом исследовании дозировки 800 мг выявлено незначительное удлинение интервала Q–Tc, которое не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения лекарства в дозах, превышающих 800 мг. В исследованиях не отмечено побочных реакций, связанных с дозой лекарства, при использовании 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.
Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4-часового сеанса гемодиализа выводилось только 13,5% дозировки. В случае клинической необходимости прописывают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Метформин. Отмечены случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г. Гипогликемию выявляли где-то в 10% всех случаев передозировки, но причинная связь с передозировкой метформина установлена не была. О развитии лактатацидоза сообщалось где-то в 32% всех случаев передозировки метформина. Нужно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.
В случае передозировки лекарства Янумет нужно начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из ЖКТ остатка лекарства, который еще не абсорбировался, контроль показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, гемодиализ, а также назначение поддерживающей терапии (при необходимости).
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
