Наименование: Янувия
Действующее вещество
Ситаглиптин* (Sitagliptin*)
АТХ
A10BH01 Ситаглиптин
Фармакологическая группа
- Гипогликемические синтетические и другие средства
Состав и форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.ситаглиптин (в виде фосфата моногидрата)100 мгвспомогательные вещества: МКЦ; кальция гидрофосфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; натрия стеарилфумарат
оболочка: Opadry II бежевый 85 F17438; поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол (полиэтиленгликоль) 3350; тальк; железа оксид желтый; железа оксид красный
в контурной ячейковой упаковке 14 шт.; в пачке картонной 2 упаковки.
Описание лекарственной формы
Таблетки бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие — на другой.
Характеристика
Пероральный гипогликемический препарат, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — гипогликемическое.
Фармакодинамика
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин увеличивет концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой до еды и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 прием одной дозировки лекарства Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2–3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии до еды, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Всасывание
После приема внутрь лекарства в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Cmax через 1–4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, Cmax — 950 нмоль.
Абсолютная биодоступность ситаглиптина — приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны.
Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина, поэтому препарат Янувия возможно назначать независимо от приема пищи.
Распределение
Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема лекарства в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозировки.
После однократного приема лекарства в дозе 100 мг средний кажущийся объем распределения ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы — 38%.
Метаболизм
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм лекарства. После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного лекарства экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, возможно, не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, считается CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой.
В течение 1 нед после приема лекарства здоровыми добровольцами 14С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой — 87% и c калом — 13%.
T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг — приблизительно 12,4 ч. Почечный Cl — приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин считается субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также считается субстратом P-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Но циклоспорин, являющийся ингибитором P-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты с почечной недостаточностью
Открытое обследование лекарства Янувия в дозе 50 мг/сут было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в обследование пациенты были разделены на 4 группы: пациенты с мягкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин), а также с терминальной стадией патологии почек, нуждающиеся в диализе.
У пациентов с мягкой почечной недостаточностью не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.
Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени, приблизительно в 4 раза — с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся из системного кровотока с помощью гемодиализа: только 13,5% дозировки удалялось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа.
Таким образом, для достижения терапевтической концентрации лекарства в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с правильной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени требуется коррекция дозировки.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Cmax ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозировки лекарства при мягкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о использовании ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Но вследствие того, что препарат первично выводится почками, не надлежит ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты приклонного возраста
Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозировки лекарства в зависимости от возраста не требуется.
Показания препарата Янувия
Монотерапия:
в роли дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете типа 2.
Комбинированная терапия:
сахарный диабет типа 2 для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (в частности тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания).
детский и подростковый возраст до 18 лет (данных о использовании лекарства в педиатрической практике не есть).
С осторожностью — почечная недостаточность. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности лекарства Янувия у беременных женщин не проводилось. Использование лекарства при беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с грудным молоком у человека. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочные действия
Представлены побочные реакции, встречавшиеся при приеме лекарства Янувия в дозах 100 и 200 мг/сут чаще чем при приеме плацебо (причинная связь с приемом лекарства не установлена).
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг — 6,8%, 200 мг — 6,1%, плацебо — 6,7%), назофарингит (100 мг — 4,5%, 200 мг — 4,4%, плацебо — 3,3%).
Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг — 3,6%, 200 мг — 3,9%, плацебо — 3,6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг — 3%, 200 мг — 2,6%, плацебо — 2,3%), боли в животе (100 мг — 2,3%, 200 мг — 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (100 мг — 1,4%, 200 мг — 2,9%, плацебо — 0,6%), рвота (100 мг — 0,8%, 200 мг — 0,7%, плацебо — 0,9%), диарея (100 мг — 3%, 200 мг — 2,6%, плацебо — 2,3%).
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг — 2,1%, 200 мг — 3,3%, плацебо — 1,8%).
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг — 1,2%, 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%).
Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 и 200 мг/сут — увеличение уровня мочевой кислоты приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5–5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.
Небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56–62 МЕ/л), частично связанное с малым уменьшением костной фракции ЩФ.
Небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Это наблюдение отмечалось в большинстве, однако не во всех исследованиях.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
На фоне применения лекарства Янувия не отмечалось клинически значимых изменений жизненных показателей и ЭКГ (включая интервал QTc).
Янувия в целом нормально переносится как в роли монотерапии, так и в комбинации с иными гипогликемическими лекарствами. В клинических исследованиях общая частота встречаемости побочных эффектов, а также частота отмены Янувии из-за побочных эффектов были схожи с таковыми при приеме плацебо.
Взаимодействие
В исследованиях взаимодействия с иными ЛС ситаглиптин не оказывал клинически значимого действия на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Поэтому ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных, полученных in vitro, ситаглиптин также возможно не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует СYP3А4.
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном использовании с ситаглиптином. Это увеличение не является клинически значимым. Не предлогается изменение дозировки ни дигоксина, ни лекарства Янувия при их одновременном использовании.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 и 68% соответственно у пациентов при совместном использовании Янувии в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не предлогается изменение дозировки лекарства Янувия при совместном использовании с циклоспорином и иными ингибиторами P-гликопротеина (в частности кетоконазолом).
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов и здоровых добровольцев (n=858), получавших широкий спектр сопутствующих препаратов (n=83, приблизительно половина из которых выводится почками), не выявил какого-либо клинически значимого воздействия ЛС на фармакокинетику ситаглиптина.
Способ применения и дозы
Внутрь. При использовании в роли монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR-γ (в частности тиазолидиндионом) рекомендуемая дозировка — 100 мг 1 раз в сутки.
Янувию возможно принимать независимо от приема пищи. В случае если больной пропустил прием Янувии, то препарат надлежит принять как возможно быстрее. Недопустим прием двойной дозировки лекарства Янувия.
При почечной недостаточности легкой степени тяжести (Cl креатинина ≥50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина ≤1,7 мг/дл у мужчин, ≤1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозировки лекарства не требуется.
При почечной недостаточности средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин, однако <50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1,7 мг/дл, однако ≤3 мг/дл у мужчин, >1,5 мг/дл, однако ≤2,5 мг/дл у женщин) дозировка — 50 мг 1 раз в сутки.
При почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2,5 мг/дл у женщин), для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа дозировка — 25 мг 1 раз в сутки. Янувию возможно использовать вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.
Передозировка
Симптомы: во время клинических исследований на здоровых добровольцах наблюдалась хорошая переносимость при приеме Янувии в разовой дозе 800 мг. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований лекарства в указанной дозе. Клинических исследований лекарства в дозе более 800 мг/сут не проводилось.
Лечение: удаление неабсорбированного лекарства из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, при необходимости — проведение симптоматической и поддерживающей терапии.
Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозировки удалялось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ возможно назначить в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Особые указания
В клинических исследованиях лекарства Янувия в роли монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном частота развития гипогликемии при применении лекарства Янувия была сходной с частотой развития гипогликемии при применении плацебо. Совместное использование лекарства Янувия в комбинации с лекарствами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, не исследовалось.
Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозировки лекарства Янувия не требуется. Препарат не исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
В клинических исследованиях эффективность и безопасность лекарства Янувия у пациентов приклонного возраста (≥65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозировки по возрасту не требуется. Пациенты приклонного возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозировки у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния лекарства Янувия на возможность к вождению автотранспорта. Несмотря на то, не ожидается отрицательного влияния лекарства на возможность управлять автомобилем или сложными механизмами.
Условия хранения препарата Янувия
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Янувия
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
