Наименование: ЯНУВИЯ, Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Янувия (ситаглиптин) считается активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы (ДПП)-4, применяемый для лечения сахарного диабета II типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1, инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, которые активируются γ-рецептором активатора пролиферации пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов α-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин увеличивет концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов повышают синтез инсулина, а также его секрецию β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с цАМФ.
ГПП-1 также способствует угнетению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина уменьшает продукцию глюкозы печенью, что приводит к снижению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленных эффектов инкретинов на выброс инсулина и снижения секреции глюкагона не отмечают. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизирует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивет глюкозозависимый выброс инсулина и приводит к снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом II типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) и плазменной концентрации глюкозы до еды и после нагрузочной пробы.
Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма сульфонилмочевины, которая увеличивает секрецию инсулина, даже когда уровни глюкозы являются низкими и могут приводить к гипогликемии у пациентов с диабетом II типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин считается мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует тесно связанные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев только ситаглиптин повышал концентрации активного ГПП-1, в то время как метформин повышал активные и полные концентрации ГПП-1 в подобной степени. Одновременное использование ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный результат на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал активные концентрации ГИП.
Клиническая эффективность и безопасность
Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в роли монотерапии или в комбинированном лечении (см. таблицу).
Результаты HbA1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*
(–0,8; –0,4)
(–1,0; –0,6)
(–0,8%; –0,5)
(–0,9; –0,5)
(–0,8; –0,3)
(–1,1; –0,7)
(–1,0; –0,5)
(–1,8; –1,3)
(–2,3; –1,8)
(–0,7; –0,4)
*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение).
tСредние величины наименьших квадратов, скорректированные на предыдущий статус антигипергликемической терапии и величину исходного уровня.
+P<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.
§HbА1c (%) на 18-й неделе.
||HbA1c (%) на 24-й неделе.
#HbА1c (%) на 26-й неделе.
¶Средняя величина наименьших квадратов, скорректированная на использование метформина на Визите 1 (да/нет), использование инсулина на Визите 1 (изначально смешанный против изначально несмешанного [промежуточного или длительного действия]) и величину исходного уровня. Взаимодействия лечения (использование метформина и инсулина) не являлись значительными (p>0,10).
Фармакокинетика: фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция лекарства с достижением Cmax в интервале 1 –4 ч с момента приема. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, Cmax — 950 нм, средний Т½ — 12,4 ч.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет где-то 87%. Поскольку сочетанный прием лекарства Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, лекарственное средство возможно назначать независимо от приема пищи.
Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозировки 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет где-то 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающегося с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38%.
Метаболизм. Около 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется только незначительная часть лекарства, поступившего в организм.
После применения пероральной дозировки [14C] ситаглиптина где-то 16% радиоактивности экскретировались как метаболиты ситаглиптина. 6 метаболитов были выявлены на следовых уровнях и, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптина в отношении ингибирования ДПП-4 в плазме крови. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP 3A4 и частично — CYP 2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не считается ингибитором таких изозимов CYP, как CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и индуктором CYP 3A4 и CYP 1A2.
Выведение. После приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами около 100% введенного лекарства выводилось в течение 1 нед: 13% — через кишечник, 87% — почками. Средний Т½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч; почечный клиренс — около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Открытое обследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозировки ситаглиптина (50 мг) у заболевших с ХПН различной степени по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Обследование включало пациентов с почечной недостаточностью, которая классифицировалась на основе клиренса креатинина как легкая (50–<80 мл/мин), умеренная (30–<50 мл/мин) и тяжелая (<30 мл/мин), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
У заболевших с легкой почечной недостаточностью не наблюдалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Где-то 2-кратное увеличение AUC для ситаглиптина наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и где-то в 4 раза — с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5% в течение 3–4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4 ч после применения дозировки). Для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, подобных таковым у пациентов с правильной функцией почек, предлогается использовать более низкие дозировки у заболевших с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У заболевших с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC увеличивается и Cmax ситаглиптина повышается при однократном приеме 100 мг где-то на 21 и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозировки лекарства при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о использовании ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Но вследствие того, что препарат первично выделяется почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пациенты приклонного возраста. Возраст заболевших не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с пациентами молодого возраста у пожилых (65–80 лет) концентрация ситаглиптина где-то на 19% выше. Коррекции дозировки лекарства в зависимости от возраста не требуется.
Дети. Исследований применения лекарства Янувия у детей не проводили.
Другие пациенты. Не требуется коррекции доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ), эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптина.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 25 мг, №14, №28
№ UA/9432/01/01 от 08.02.2014 до 08.02.2019
табл. п/о 50 мг, №14, №28
№ UA/9432/01/02 от 08.02.2014 до 08.02.2019
табл. п/о 100 мг, №14, №28
№ UA/9432/01/03 от 08.02.2014 до 08.02.2019
Показания
взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии:
как монотерапия:
- когда состояние больного не контролируется должным образом с помощью только диеты и физических нагрузок и которым запрещено использовать метформин из-за противопоказания или непереносимости;
как двойная пероральная терапия в комбинации с:
- метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с метформином не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;
- сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимально переносимой дозой только сульфонилмочевины не обеспечивают надлежащего контроля гликемии и когда запрещено использовать метформин из-за противопоказания или непереносимости;
- агонистом γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR-γ) (то имеется тиазолидиндионом), когда использование агониста PPAR-γ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с агонистом PPAR-γ не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;
как тройная пероральная терапия в комбинации с:
- сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;
- агонистом PPAR-γ и метформином, когда использование агониста PPAR-γ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарствами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.
Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.
Применение
рекомендовано принимать препарат Янувия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в роли монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPAR-γ (в частности тиазолидиндионом).
При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином является, что более низкая дозировка сульфонилмочевины или инсулина уменьшает риск гипогликемии.
В случае если больной пропустил прием лекарства, дозу надлежит принять как возможно быстрее после того, как он вспомнил об этом. Недопустимо принимать двойную дозу лекарства Янувия в один и тот же день.
Янувию возможно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с почечной недостаточностью. Больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 мл/мин) коррекции дозировки лекарства не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин) дозировка лекарства составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, дозировка лекарства составляет 25 мг 1 раз в сутки.
Поскольку дозировка зависит от функции почек, предлогается проводить оценку функции почек до начала приема лекарства и периодически во время лечения.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозировки лекарства Янувия для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Не исследовалось использование лекарства у заболевших с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты приклонного возраста. Не требуется коррекции дозировки для пациентов приклонного возраста. Имеются ограниченные данные относительно безопасности для заболевших в возрасте ≥75 лет, поэтому им надлежит использовать препарат с осторожностью.
Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у пациентов в возрасте до 18 лет изучены недостаточно, поэтому его не надлежит назначать этой возрастной категории пациентов.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарства;
- сахарный диабет I типа;
- диабетический кетоацидоз.
Побочные эффекты
сообщалось о серьезных побочных эффектах, включая панкреатит и аллергические реакции. Зарегистрированы случаи гипогликемии при использовании лекарства в комбинации с сульфонилмочевиной (4,7–13,8%) и инсулином (9,6%). В ходе 11 клинических исследований продолжительностью до 2 лет более 3200 пациентов получали лечение только препаратом Янувия в дозе 100 мг/сут или в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с метформином или без метформина), инсулином (с метформином или без метформина), или агонистом PPAR-γ (с метформином или без метформина). В объединенном анализе 9 из этих исследований показатель прекращения участия из-за побочных реакции составил 0,8% при использовании дозировки 100 мг/сут и 1,5% при другой терапии.
Побочные реакции и частота их появления определены на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового опыта (см.табл. ниже). Побочные явления по частоте были распределены на: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Побочные реакции и частота их появления
*На основании частоты появления независимо от причинной связи.
**Побочные реакции были идентифицированы путем постмаркетингового наблюдения.
В ходе многих клинических исследований наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов вследствие увеличения количества нейтрофилов. Это изменение лабораторных показателей запрещено считать клинически значимым.
Особые указания
панкреатит. В постмаркетинговый период сообщалось об остром панкреатите как единичной побочной реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов надлежит проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянная тяжелая боль в животе. После отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита проходили, однако сообщалось об очень нечастых случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. Если существует подозрение на панкреатит, надлежит прекратить использование лекарства Янувия.
Гипогликемия. Во время клинических исследований применения лекарства Янувия в роли монотерапии или как части комбинированного лечения с метформином или пиоглитазоном частота развития гипогликемии была низкой и подобной таковой появления гипогликемии при использовании плацебо. При приеме лекарственного средства Янувия в комбинации с лекарствами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, частота случаев гипогликемии повышалась по сравнению с таковой при использовании плацебо (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому для снижения риска гипогликемии надлежит использовать более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.
Почечная недостаточность. Препарат Янувия экскретируется почками. Пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или перитонеального диализа, для достижения концентраций Янувии в плазме крови, подобных уровню у пациентов с правильной функцией почек, предлогается использовать более низкие дозировки лекарства (см . Использование, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Рассматривая вопросы применения ситаглиптина в комбинации с другим противодиабетическими лекарственными средствами, надлежит проверить особенности его применения у заболевших с почечной недостаточностью.
Реакции повышенной чувствительности. В постмаркетинговый период применения лекарства Янувия сообщалось о серьезных аллергических реакциях. Они включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса—Джонсона (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти реакции возникали в течение первых 3 мес после начала лечения препаратом Янувия, а иногда сообщалось об их проявлении после применения первой дозировки. В случае подозрения на аллергическую реакцию надлежит прекратить использование лекарства Янувия, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.
Использование в период беременности и кормления грудью. Контролируемых клинических исследований лекарства Янувия с участием беременных не проводили, поэтому он не рекомендован для применения в этот период.
Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптина в грудное молоко, поэтому лекарственное средство не прописывают в период кормления грудью.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при приеме в высоких дозах.
Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Данные исследований с участием людей отсутствуют.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей не установлены, поэтому его не используют в педиатрической практике.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами предлогается соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).
Пациентов надлежит предупредить о риске гипогликемии при использовании лекарства Янувия в составе комбинированного лечения.
Взаимодействия
воздействие других лекарственных препаратов на ситаглиптин
Метформин. Одновременное использование в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки значительно не изменяло фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Циклоспорин. Было проведено обследование для оценки эффекта циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Одновременное использование одноразовой пероральной дозировки 100 мг ситаглиптина и одноразовой пероральной дозировки 600 мг циклоспорина увеличивало AUC и повышало Cmax ситаглиптина где-то на 29 и 68% соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия лекарства с циклоспорином и иными р-гликопротеиновыми ингибиторами.
CYP 3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин). Изучение іn vitro показало, что главным энзимом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, считается CYP 3A4 и частично— CYP 2С8. У пациентов с правильной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP 3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у заболевших с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек. В связи с этим ингибиторы CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек.
Обследование транспорта in vitro показало, что ситаглиптин считается субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованный транспорт ситаглиптина ингибировался in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное использование ингибиторов OAT3 не оценивалось in vivo.
Воздействие ситаглиптина на другие лекарственные средства. Данные in vitro предполагают способность того, что ситаглиптин не ингибируется и не индуцирует изоферменты CYP 450. В ходе клинических исследований ситаглиптин значительно не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных противозачаточных средств, предоставляя in vivo подтверждения низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин проявлял небольшой результат на концентрации дигоксина в плазме крови и может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo.
Дигоксин. Ситаглиптин оказывает небольшое воздействие на концентрацию дигоксина в плазме крови. После сопутствующего применения 0,25 мг дигоксина со 100 мг Янувии в течение 10 дней AUC для дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а Cmax в плазме крови в среднем повышалась на 18%. Коррекция дозировки дигоксина не предлогается.
Но надлежит тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.
Передозировка
во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая дозировка 800 мг Янувия в целом нормально переносилась. Минимальные изменения интервала Q–Tc не считаются клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения лекарства Янувия в дозе 800 мг/сут. Использование дозировки >800 мг/сут не изучали.
В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного лекарства из ЖКТ, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если это необходимо.
Ситаглиптин слабо поддается диализу. В ходе клинических исследований только 13,5% дозировки выводилось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ возможно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситаглиптина путем перитонеального диализа нет.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
