Наименование: Зетамакс Ретард (Zetamax Retard)
Форма выпуска, состав и пачка
Порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь белого или почти белого цвета, неоднородный, в т.ч. микросферы. 1 фл. азитромицин (в форме дигидрата) 2 г. Вспомогательные вещества: глицерил трибегенат, полоксамер 407. Наполнители: сахароза, натрия фосфат безводный, магния гидроксид, гипролоза, ксантановая камедь, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, ароматизатор вишневый, ароматизатор банановый.
Клинико-фармакологическая группа: Антибиотик группы макролидов — азалид.
Фармакологическое действие
Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при всем этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление продукта в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани. Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях.
Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не оказывает влияние на активность азитромицина.
В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на восприимчивость к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы Ureaplasma urealyticum.
Фармакокинетика
Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев Cmax азитромицина в сыворотке и AUC0-24 в последствии единоразового приема продукта Зетамакс ретард внутрь в дозе 2.0 г были выше, чем при использовании азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г на протяжении 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а потом по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, продукт Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).
Всасывание
В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали единоразово 2.0 г продукта Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1.0 г).Средние Cmax и AUC0-t азитромицина при приеме продукта Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность продукта Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема продукта Зетамакс ретард Cmax азитромицина достигались примерно на 2.5 ч позже, чем в последствии приема азитромицина ПОС.
Таким образом, дозы продукта Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2.0 г единоразово, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.
При приеме продукта Зетамакс ретард в дозе 2.0 г в последствии жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя Cmax азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC0-4 – на 23% по сравнению с таковыми натощак.
При использовании продукта Зетамакс ретард в дозе 2.0 г в последствии стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя Cmax азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC0-72 ч – на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак. В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах.
Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина. Распределение Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0.02 мкг/мл до 7% при 2.0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при всем этом Vd в равновесном состоянии составляет 31.1 л/кг. Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение продукта в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и сокращается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь.
Однако клиническое значение концентрации продукта в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась. После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут на протяжении оставшихся 4 дней) концентрации продукта в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0.01 мкг/мл).
Метаболизм
Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.
Выведение
Концентрации азитромицина в сыворотке в последствии единоразового приема продукта Зетамакс ретард в дозе 2.0 г снижаются в несколько фаз с T1/2 59 ч. Длительный T1/2 считают следствием большого Vd. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После единоразового приема внутрь 1.0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у заболевших со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние Cmax и AUC0-120 были соответственно на 5.1 и 4.2% выше, чем у больных с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У больных с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) Cmax и AUC0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у больных с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин).
На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у заболевших с почечной недостаточностью, коррекции дозы продукта Зетамакс ретард у заболевших с СКФ>10 мл/мин не требуется. Фармакокинетические параметры азитромицина у больных с нарушением функции печени не изучались. Влияние пола на фармакокинетику продукта Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено.
В связи с этим коррекции дозы азитромицина для больных разного пола не рекомендуется.
Фармакокинетика продукта Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась. Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.
Показания
Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:
острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).
Режим дозирования
Полный курс антибактериальной терапии продуктом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2.0 г. Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают единоразово внутрь. Препарат надлежит принимать натощак по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч в последствии еды.
Побочное действие
При приеме продукта Зетамакс ретард единоразово в дозе 2.0 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11.6%), тошнота (3.9%), боль в животе (2.7%), головная боль (1.3%) и рвота (1.1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением продукта Зетамакс ретард и продуктов сравнения составляла 17.2% и 9.7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у больных, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%. Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у больных, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмии (в том числе желудочковая тахикардия и гипотония), не часто — удлинение интервала QT и экстрасистолия по типу «пируэт»).
Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия, рвота/диарея, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит, панкреатит, редкие случаи изменения цвета языка.
Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, кандидоз.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги, головная боль, сонливость, гиперактивность, нервозность, ажитация и обмороки, агрессивные реакции и тревога.
Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени и печеночной недостаточности, которые иногда приводили к летальному исходу.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгии, отеки, ангионевротический отек, реакции фоточувствительности; не часто — серьезные кожные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия (в редких случаях с летальным исходом).
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, легкая нейтропения. Общие реакции: астения, парестезии, утомляемость, недомогание.
Со стороны лабораторных показателей: в клинических исследованиях продукта Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% — снижение числа лимфоцитов и увеличение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% — лейкопения, нейтропения, увеличение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменения уровня калия.
В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.
нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена.
Противопоказания
тяжелая печеночная недостаточность;
высокая восприимчивость к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам. Эффективность и безопасность применения продукта Зетамакс ретард у малышей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.
С осторожностью назначают продукт при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью), при терминальной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения продукта у таких больных ограничен, при аритмиях (возможно развитие желудочковых аритмий и удлинение интервала QT).
Беременность и лактация
Адекватных контролируемых исследований применения продукта при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно использовать при беременности только в случае явной надобности. Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью назначают продукт при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью). Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью назначают продукт при терминальной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения продукта у таких больных ограничен. Особые указания Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности продукта Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, продукт надлежит использовать только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями.
При выборе или модификации антибактериальной терапии надлежит учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности. Перед началом лечения надлежит провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его восприимчивость к продукту Зетамакс ретард. Терапия с применением продукта Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию надлежит скорректировать соответствующим образом.
При лечении другими макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития аритмий, в частности экстрасистолии по типу «пируэт». У заболевших с повышенным риском удлинения реполяризации нельзя полностью исключить сходный эффект азитромицина.
В редких случаях у заболевших, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и не часто, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, в последствии ее прекращения у некоторых заболевших симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более долгом наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с в последствиидующим воздействием антигена не установлена.
При появлении любых признаков аллергической реакции больным надлежит немедленно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции надлежит назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что в последствии прекращения симптоматического лечения возможно возобновление симптомов аллергии.
При лечении практически всеми антибактериальными препаратами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи в последствии назначения антибактериальных средств надлежит учитывать возможность такого заболевания.
Лечение антибактериальными продуктами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной «колита, ассоциирующегося с антибиотиками», является токсин Clostridium difficile. Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, необходимо принять соответствующие меры. В легких случаях обычно достаточно отменить антибактериальный продукт.
В средне-тяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile. Если на протяжении 5 мин в последствии приема продукта у заболевшего развивается рвота, врачу надлежит рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, так как всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин в последствии его приема недостаточно, поэтому врачу надлежит оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается на протяжении более 60 мин в последствии приема продукта у больных с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы продукта Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется. Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.
Передозировка
При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лекарственное взаимодействие
В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с продуктами, которые могли бы использоваться одновременно с ним. Эффекты азитромицина на фармакокинетику других продуктов приведены в табл. 3, а эффекты других продуктов на фармакокинетику азитромицина – в табл. 4. Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало некординальное влияние на фармакокинетику продуктов. Хотя взаимодействие продукта Зетамакс ретард с другими продуктами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при использовании продукта Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы.
В связи с этим коррекция доз продуктов при их одновременном использовании с продуктом Зетамакс ретард не рекомендуется. Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение Cmax и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при использовании продукта Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз продукта Зетамакс ретард при его одновременном использовании с продуктами, перечисленными в табл. 4, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как увеличение активности печеночных ферментов и нарушение слуха. Азитромицин не оказывал влияния на изменение протромбинового времени при единоразовом приеме варфарина.
Тем не менее, при одновременном использовании азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта. В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает небольшое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (внутривенно и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных продуктов при их одновременном использовании с азитромицином не требуется.
В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже лекарственных средств с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном использовании с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение заболевших:
дигоксин – увеличение концентрации дигоксина;
эрготамин и дигидроэрготамин – острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;
мониторинг концентраций циклоспорина, гексобарбитала и фенитоина.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С.Период годности — 2 года. Готовую суспензию надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 15° до 30°С, не замораживать. Готовую суспензию надлежит использовать на протяжении12 ч.
Внимание!Перед применением медикамента «Зетамакс Ретард (Zetamax Retard)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зетамакс Ретард (Zetamax Retard)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
