Наименование: Зипрекса Зидис (Zyprexa Zydis)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки диспергируемые желтого цвета, круглые. 1 таб. оланзапин 5 мг -«- 10 мг -«- 15 мг -«- 20 мг. Вспомогательные вещества: желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат.
Клинико-фармакологическая группа: Антипсихотический продукт (нейролептик).
Фармакологическое действие
Антипсихотический продукт (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1-5; α1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами.
По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, и в тоже время оказывает некординальное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций.
Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Фармакокинетика
Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с такой же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно использовать вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой.
Всасывание
После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5-8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет в пределах 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α1-гликопротеином.
Метаболизм
Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N -глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность продукта обусловлена неизмененным веществом — оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не оказывает влияние на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение
У здоровых добровольцев в последствии приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21-54 ч для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме — 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Показания
Шизофрения:
для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии заболевших шизофренией и другими психотическими расстройствами с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, также сопутствующими аффективными расстройствами;
Биполярное аффективное расстройство:
в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом — для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз;
для предотвращения рецидивов у больных с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы.
Лечение депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).
Режим дозирования
Диспергируемые таблетки оланзапииа быстро растворяются в слюне, и легко проглатываются. Вынуть таблетку изо рта нерастворенной затруднительно. Из-за хрупкости таблетку надлежит принимать сразу в последствии извлечения из блистера. Кроме того, непосредственно перед приемом таблетку можно растворить в стакане воды или другой жидкости (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе). Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, т.к. пища не оказывает влияние на всасывание продукта. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния заболевшего.
Для лечения шизофрении и сходные психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг/сут. Увеличение дозы более стандартной суточной дозы 10 мг рекомендуется проводить только в последствии соответствующего клинического обследования пациента. Для лечения острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или 10 мг 1 раз/сут в комбинации с литием или вальпроатом.
Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку прием пищи не оказывает влияние на всасываемость продукта. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сут. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы 15 мг рекомендуется проводить только в последствии соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу надлежит постепенно, с интервалами минимум 24 ч. Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения острой мании, необходимо продолжить поддерживающую терапию в такой же дозе.
У больных в состоянии ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг/сут. Оланзапин в комбинации с флуоксетином надлежит назначать 1 раз/сут, независимо от приема пищи.
Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При надобности допускается изменение доз как оланзапина, так и флуоксетина. Для больных пожилого возраста или больных с другими клиническими факторами риска, включая почечную недостаточность тяжелой степени или печеночную недостаточность средней степени тяжести рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут. Для больных с комбинацией факторов, при наличии которых возможно замедление матаболизма оланзапина (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапинтакже может быть рекомендовано уменьшение изначальной дозы оланзапина. Данные исследований оланзапина при терапии у малышей и подростков в возрасте до 18 лет ограничены.
Побочное действие
Очень часто: ≥10% — сонливость, увеличение массы тела; 34% — увеличение концентрации пролактина в плазме, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало ВГН и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез), отмечалось не часто. У большинства заболевших нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.
Часто: < 10% и ≥1% — головокружение, астения, акатизия, увеличение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту и запоры. В клинических исследованиях (n=107) в 1.9% случаев отмечались уровни триглицеридов в 2 раза и более превышающие ВГН, случаев превышения ВГН > 3 раза не наблюдалось. Редко: транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови.
В единичных случаях: увеличение уровня глюкозы в плазме крови до ≥ 200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), также от ≥160 мг/дл, но до < 200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у заболевших с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл. В некоторых случаях: асимптоматическая эозинофилия. Нежелательные эффекты в специальных группах заболевших.
У больных с психозом, связанным с деменцией, очень часто (≥10%) наблюдалось нарушение походки и падения.
У больных пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, часто (< 10% и ≥1%) — недержание мочи и пневмония. У больных с психозом, индуцированным приемом продукта (агониста допамина) при болезни Паркинсона, очень часто (≥ 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, отмечались усиление симптомов паркинсонизма, галлюцинации.
У больных с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень часто (≥10%) наблюдались увеличение массы тела, сухость во рту, увеличение аппетита, тремор; часто (< 10% и ≥1%) — расстройство речи. В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.
Противопоказания
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Беременность и лактация
Недостаточно клинического опыта применения оланзапина при беременности, поэтому назначение продукта возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя доза (мг/кг), получаемая ребенком при достижении Css у матери, составляла 1.8% дозы (мг/кг) матери. При надобности применения продукта в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Для больных печеночной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Применение при нарушениях функции почек
Для больных с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут. Особые указания Злокачественный нейролептический синдром (потенциально фатальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин, однако, к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния.
Клинические проявления ЗНС включают значительное увеличение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное увеличение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных антипсихотиков.
Однако надлежит учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика.
Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздней дискинезии могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Эффективность оланзапина у больных пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории больных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5% против 1.5 % соответственно).
Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу больных к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения церебро-васкулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы больных при приеме оланзапина внутрь и при в/м инъекциях. В некоторых случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим увеличением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита.
Особая предосторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови у больных с печеночной недостаточностью, с ограниченным функциональным резервом печени или у больных, получающих лечение потенциально гепатотоксическими продуктами.
В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при надобности, снижение дозы. Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у больных с шизофренией.
Как и при приеме некоторых других антипсихотических продуктов очень не часто отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими продуктами и этими состояниями. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг больных с сахарным диабетом и заболевших с факторами риска развития сахарного диабета. Оланзапин надлежит использовать с осторожностью у заболевших с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.
У таких больных при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались не часто. Цереброваскулярные нежелательные реакции (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых больных с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота церебро-васкулярных нежелательных явлений у больных в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3% против 0.4% соответственно).
Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных реакций (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярной нежелательной реакции или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), также сопутствующие заболевания и/или прием продуктов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными реакциями. Оланзапин не показан для лечения заболевших с психозом, связанным с деменцией.
Как и при использовании других нейролептиков, надлежит проявлять осторожность при терапии оланзапином следующих групп больных: — пациенты с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; — пациенты с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; — пациенты с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим болезньм, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; — пациенты с гиперэозинофилией или миелопролиферативным болезньм. В клинических исследованиях применение оланзапина у заболевших с клозапин-зависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
При проведении клинических исследований терапия оланзапином не часто сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у заболевших с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями. С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, надлежит соблюдать осторожность при использовании оланзапина в сочетании с другими лекарственными продуктами центрального действия, также с алкоголем.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим оланзапин, надлежит проявлять осторожность при управлении механическими препаратами, включая автотранспорт, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
Передозировка
Симптомы: очень часто (≥10%) — тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые симптомы — судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки), остановка сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, наибольшая доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 1.5 г.
Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано проведение симптоматической терапии в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не надлежит использовать эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-дренорецепторов, т.к. стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.
Лекарственное взаимодействие
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих больных и у заболевших, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии CYP1A2 не изменяется.
В клинических исследованиях показано, что единоразовое введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими продуктами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при использовании оланзапина в сочетании с литием или биперидином. На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось.
Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия. Однократные дозы алюминий- или магнийсодержащего антацида или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Флуоксетин (60 мг единоразово или 60 мг каждый день на протяжении 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина примерно на 16% и снижение клиренса оланзапина примерно на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
Флувоксамин, ингибитор CYP1А2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Смах оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин некординально подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также некординально оказывает влияние на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении допамина и, как и другие антипсихотики (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.
Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи. По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.
Условия и периоди хранения
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 15° до 30°C. Период годности — 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Зипрекса Зидис (Zyprexa Zydis)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зипрекса Зидис (Zyprexa Zydis)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
