Наименование: АЛЬТАРГО™, GlaxoSmithKline Export
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ретапамулин считается синтетическим производным вещества плевромутилина, которое было изолировано путем ферментации с Clitopilus passeckerianus.
Ретапамулин селективно ингибирует синтез бактериального белка путем взаимодействия с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, которая в определенном отношении отличается от других антибиотиков, взаимодействующих с рибосомой. Полученные данные свидетельствуют, что в область соединения включаются рибосомальный протеин L3, рибосомальный P-участок и пептидилтрансферазный центр. Путем связывания с этим участком плевромутилин ингибирует пептидилтрансферазу, частично блокирует взаимодействие с P-участком и препятствует нормальному формированию активной 50S-субъединицы бактериальной рибосомы, то имеется ингибирует синтез бактериального протеина разнообразными механизмами. Благодаря такому особому методу действия in vitro перекрестная чувствительность с ретапамулином и иными антибиотиками отмечается очень редко.
Ретапамулин проявляет активность против большинства штаммов таких распространенных патогенных микроорганизмов кожи и подкожных тканей, как Staphylococcus aureus и Staphylococcus pyogenes, как in vitro, так и в клинических исследованиях. Но, по данным клинических исследований, ретапамулин был менее полезен в отношении некоторых метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus.
Препарат также активен in vitro против некоторых грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.
Ретапамулин главным образом оказывает бактериостатическое воздействие в отношении Staphylococcus aureus и Staphylococcus pyogenes. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) против S. aureus и S. pyogenes в 512 и 1024 раза превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).
Чувствительные микроорганизмы:
- Staphylococcus aureus (in vitro ретапамулин проявляет одинаковую активность против метициллинчувствительных и метициллинрезистентных штаммов S. aureus. Но см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ относительно клинической эффективности против метициллинрезистентных штаммов). Ретапамулин не надлежит использовать для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами S. aureus;
- Streptococcus pyogenes (удовлетворительная активность продемонстрирована в клинических исследованиях);
- Streptococcus agalactiae.
Нечувствительны микроорганизмы Enterobacteriacae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis.
Резистентность. Снижение активности ретапамулина in vitro опосредуется через мутацию в рибосомальном белке L3. Присутствие АВС-переносчика vgaAv уменьшает in vitro активность ретапамулина. На чувствительность к плевромутилину может повлиять CfrrRNA-метилтрансфераза, которая проявляет перекрестную резистентность к фениколам, линкозамидам и стрептограммину А у стафилококков.
Ретапамулин продемонстрировал низкий потенциал развития резистентности in vitro.
Максимальный уровень МИК ретапамулина в сериях из пассажей S. aureus и S. pyogenes при наличии субминимальной ингибиторной активности ретапамулина составлял 2 мкг/мл.
Фармакокинетика
Абсорбция. Системное воздействие 1% ретапамулина изучали при использовании на неповрежденной коже и абразивных ранах в течение 7 дней. Системное воздействие при использовании на неповрежденной коже было очень низким. Среднее геометрическое значение Cmax лекарства в плазме крови после применения на 200 см2 поврежденной кожи составляло 9,75 нг/мл в 1-й день и 8,79 нг/мл — в 7-й день с максимальным индивидуальным значением 22,1 нг/мл.
Проведены одноразовые определения концентрации лекарства в плазме крови у 516 взрослых и детей со вторичными инфицированными ранами, которые принимали 1% ретапамулин 2 раза в сутки в течение 5 дней. Определение проводили перед нанесением мази на 3-й или 4-й день у взрослых и в интервале 0–12 ч после последнего нанесения мази на 3-й или 4-й день у детей. В большинстве образцов (89%) концентрация была ниже уровня измеримости (0,5 нг/мл). Среди образцов, которые подвергались измерению, в 90% случаев концентрация ретапамулина составляла >2,5 нг мл. Измеренная Cmax ретапамулина составляла 10,7 нг/мл у взрослых и 18,5 нг/мл — у детей (в возрасте 2–17 лет).
Дети в возрасте до 2 лет. При изучении фармакокинетики местного применения ретапамулина у детей образцы плазмы крови были получены у пациентов в возрасте от 2 мес до 2 лет. В 46% образцов определяли уровень концентрации ретапамулина (0,52–177,3 нг/мл), где у большинства образцов (75%) отмечали концентрацию <5 нг/мл.
Дети в возрасте 2–9 мес. Концентрацию ретапамулина в плазме крови определяли у 69% пациентов (n=20). В этой возрастной группе зафиксировано 4 случая, когда концентрация репатамулина в плазме крови (26,9; 80,3; 174,3 и 177,3 нг/мл) была выше, чем самый высокий уровень концентрации ретапамулина в плазме крови, зафиксированный в группе пациентов в возрасте 2–17 лет (18,5 нг/мл). Использование ретапамулина не предлогается у детей до 9 мес (см. Использование).
Дети в возрасте от 9 мес до 2 лет. Концентрацию ретапамулина в плазме крови определяли у 32% пациентов (n=16). В этой возрастной группе зафиксирован один случай, когда концентрация репатамулина в плазме крови (95,1 нг/мл) была выше самого высокого уровня концентрации ретапамулина в плазме крови, зафиксированного в группе пациентов в возрасте 2–17 лет (18,5 нг/мл) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Распределение. В связи с очень низким системным воздействием лекарства распределение лекарства в тканях человека не изучали. В исследованиях in vitro ретапамулин считается субстратом и ингибитором P-гликопротеина. Но системное воздействие ретапамулина после местного применения в 660 раз ниже, чем концентрация ретапамулина (IC50), необходимая для ингибирования P-гликопротеина.
Ретапамулин где-то на 94% связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. In vitro метаболизм ретапамулина в микросомах печени человека главным образом опосредуется с помощью CYP 3A4, в существенно меньшей степени — CYP 2C8 и CYP 2D6.
Выведение. Выведение лекарства из организма человека не изучали.
Состав и форма выпуска
мазь 1 % туба 5 г
№UA/10016/01/01 от 30.07.2010 до 03.11.2014
Показания
местное лечение бактериальных инфекций кожи и подкожных тканей: импетиго; инфицированные травматические поражения (небольшие рваные, абразивные или зашитые раны).
Применение
препарат предназначен только для наружного местного применения.
Взрослые и дети в возрасте старше 9 мес. Тонкий слой мази надлежит наносить на пораженный участок 2 раза в сутки в течение 5 дней. На обработанный мазью участок кожи возможно накладывать стерильную марлевую повязку.
Эффективность и безопасность применения лекарства не установлены при:
- количестве поражений при импетиго >10 и общей площади поражений >100 см2;
- при вторичных инфицированных травматических поражениях длиной >10 см или общей площадью пораженной поверхности >100 см2.
У пациентов в возрасте до 18 лет общая площадь поверхности тела, которая подлежит лечению, не должна превышать 2% поверхности тела.
В случае отсутствия клинического эффекта в течение 2–3 дней лечение надлежит пересмотреть.
Больные приклонного возраста. Коррекции дозировки не требуется.
Дозирование при нарушении функции почек. Коррекции дозировки не требуется.
Дозирование при нарушении функции печени. Коррекции дозировки не требуется.
Дети. Поскольку безопасность и эффективность применения ретапамулина для лечения детей в возрасте до 9 мес не установлены, использовать препарат у пациентов этой возрастной группы не предлогается.
Противопоказания
гиперчувствительность к ретапамулину или другим компонентам лекарства.
Побочные эффекты
данные клинических исследований. Общие и местные реакции: распространенные — реакции в месте нанесения: раздражение; нераспространенные — реакции в месте нанесения: зуд, боль, эритема.
Кожа и подкожная ткань: нечасто — контактный дерматит.
Данные постмаркетинговых исследований
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Общие и местные реакции: частота неизвестна — раздражение в месте применения, включая жжение.
Частота побочных реакций у детей такая же, как у взрослых.
Особые указания
в случае возникновения повышенной чувствительности или сильного местного раздражения после применения ретапамулина лечение надлежит прекратить, мазь вытереть и начать соответствующее альтернативное лечение инфекции.
Не использовать мазь для лечения глаз. Препарат не исследовали в офтальмологической практике.
Не использовать для лечения слизистых оболочек. Безопасность и эффективность применения ретапамулина на слизистых оболочках не установлены. Сообщалось о случаях носовых кровотечений при использовании на слизистой оболочке носа. Надлежит соблюдать осторожность во избежание приема внутрь.
Препарат не надлежит использовать для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. По данным клинических исследований вторично инфицированных открытых ран, установлена неадекватная эффективность ретапамулина в лечении пациентов, инфицированных метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Причина такой сниженной клинической эффективности неизвестна.
В случае ухудшения или отсутствия улучшения состояния инфицированной поверхности в течение 2–3 дней после применения лекарства надлежит пересмотреть лечение.
Ретапамулин не используют для лечения абсцессов.
Мазь содержит бутилированный гидрокситолуин, который может вызвать местную кожную реакцию (в частности контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.
Как и при использовании других антибактериальных средств, длительное использование может вызывать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Если имеется подозрение на развитие суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, лечение надлежит проводить согласно клинической и микробиологической оценке.
Использование в период беременности или кормления грудью. Данных о использовании лекарства в период беременности у человека нет. По данным исследований на животных, установлено незначительное воздействие ретапамулина на развитие плода после перорального применения. Воздействие лекарства на постнатальное развитие не изучали. Ретапамулин в период беременности надлежит использовать только при четких показаниях тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли ретапамулин в грудное молоко. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения принимается после оценки соотношения польза для матери/риск для ребенка.
По данным исследований на животных, влияния на фертильность мужчин и женщин не выявлено.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Не влияет или очень незначительно влияет на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами.
Взаимодействия
воздействие сопутствующих препаратов для местного применения на один и тот же участок кожи, который лечится ретапамулином, не изучали, поэтому не предлогается одновременное использование с иными лекарственными средствами.
В микросомах печени человека ретапамулин считается сильным ингибитором CYP 3A4. Но, поскольку концентрация ретапамулина в плазме крови во время местного применения считается низкой, не ожидается, что системное использование субстратов CYP 3A4 приведет к клинически значимому ингибированию их метаболизма ретапамулином.
Сочетанное использование перорального кетоконазола 200 мг 2 раза в сутки увеличивало среднюю AUC(0–24) и Cmax ретапамулина на 81% после местного применения ретапамулина в дозе 10 мг/г мази на абразивную кожу здоровых добровольцев. Несмотря на то, самая высокая концентрация в плазме крови была низкой (≤10,5 нг/мл без кетоконазола и ≤17 нг/мл — при наличии кетоконазола).
После местного применения ретапамулина в дозе 10 мг/г мази у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет системное воздействие ретапамулина было низким (Cmax в плазме крови <20 нг/мл). Поэтому не ожидается клинически значимого повышения концентрации ретапамулина в плазме крови при использовании у пациентов в возрасте старше 2 лет, которые также принимают ингибиторы CYP 3A4.
У детей в возрасте от 9 мес до 2 лет иногда возможен высокий уровень концентрации лекарства в плазме крови по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Поэтому ретапамулин в дозе 10 мг/г у детей этой возрастной группы надлежит использовать с осторожностью, если они также получают ингибиторы CYP 3A4, поскольку вероятно дальнейшее повышение системного влияния ретапамулина при наличии ингибиторов CYP 3A4.
Передозировка
не зафиксировано случаев передозировки ретапамулина. При появлении каких-либо признаков или симптомов передозировки как местных, так и после случайного приема внутрь надлежит проводить симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.
Условия хранения
при температуре не выше 30°C. После вскрытия тубы срок хранения — 7 дней.
UA/ISG/0035/14.10.09
