Наименование: Аранесп
Действующее вещество
Дарбэпоэтин альфа* (Darbepoetin alfa*)
АТХ
B03XA02 Дарбэпоэтин альфа
Фармакологическая группа
- Гемопоэза стимулятор (антианемическое средство) [Стимуляторы гемопоэза]
Состав
Описание лекарственной формы
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Характеристика
Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1).
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — гемопоэтическое.
Фармакодинамика
Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит 5 N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рчЭПО, а следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры, дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.
Эритропоэтин— фактор роста, который как правило стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.
Больные с хронической почечной недостаточностью
В 2 клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при использовании стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими— 135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л).
В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (TREAT), 4038 пациентов с ХПН, диабетом типа 2 и уровнем гемоглобина ≤110 г/л, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 130 г/л или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л). Обследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,05; 95% ДИ (0,94; 1,17), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95% ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) 0,96 (0,75; 1,23), инсульт 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), ТСПН 1,02 (0,87; 1,18).
Онкологические больные, получающие химиотерапию
Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2833 пациентов в рамках пяти крупных контролируемых исследований. Из них четыре были двойными слепыми и плацебо-контролируемыми, а одно— открытым. В двух исследованиях включались больные, которым уже было проведено химиотерапевтическое лечение. В двух исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других— в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рчЭПО, и контрольной. В четырех плацебо-контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу группы контроля и находились в пределах от 1,25 до 2,47. В этих четырех исследованиях был определен необъяснимый статистически убедительный прирост смертности по сравнению с контролем у заболевших с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рчЭПО. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рчЭПО, и контрольной, не дает удовлетворительного объяснения причин этого прироста.
Также был проведен систематический анализ 57 исследований, включавших суммарно более 9000 онкологических пациентов. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска равнялся 1,08 в пользу контроля (ДИ 95%: 0,99–1,18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).
У пациентов, получавших лечение рчЭПО, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР=1,67; ДИ 95%: 1,35–2,06; 6769 пациентов в 35 исследованиях).
Таким образом, существует достаточный объем данных, свидетельствующих о возможности появления значительного вреда при лечении онкологических заболевших рчЭПО. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.
Также был проведен анализ данных более чем у 13900 пациентов со злокачественными заболеваниями (химиотерапия, лучевая терапия, химиотерапия и лучевая терапия или отсутствие терапии), включенных в 53 контролируемых клинических исследования нескольких эпоэтинов. Мета-анализ данных по общей выживаемости выявил соотношение рисков 1,06 в пользу контрольной группы (95% ДИ: 1; 1,12; 53 исследования и 13933 пациента), и для пациентов со злокачественными заболеваниями, получающими химиотерапию, соотношение рисков общей выживаемости составило 1 ,04 (95% ДИ: 0,97; 1,11; 38 исследований и 10441 больной). Мета-анализ также указывает на значительное повышение относительного риска тромбоэмболических событий у пациентов со злокачественными образованиями, получающих рекомбинантный человеческий эритропоэтин (см. раздел «Особые указания»).
Доклинические данные по безопасности
Во всех исследованиях на крысах и собаках при использовании дарбэпоэтина альфа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз лекарства рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижение тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRS на ЭКГ у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.
Дарбэпоэтин альфа не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни in vitro, ни in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.
В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения лекарства через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.
Фармакокинетика
В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию, необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени, в сравнении с эквивалентными дозами рчЭПО, что позволяет понизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.
Больные с хронической почечной недостаточностью
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у заболевших с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении лекарства. Его период полувыведения составлял 21ч (стандартное отклонение (СО 7,5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9мл/ч/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении лекарства его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73ч (СО 24). Более продолжительный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление лекарства наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения лекарства из сыворотки.
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3–16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения лекарства до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения лекарства отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC0-∞); несмотря на то, указанное различие для детей составило менее двухкратного диапазона AUC0-∞. После п/к введения лекарства величина AUC0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения лекарства, период полувыведения лекарства у детей и взрослых с ХПН был сходен.
Онкологические больные, получающие химиотерапию
После п/к введения лекарства в дозе 2,25мкг/кг взрослым онкологическим больным средние максимальные концентрации (Cmax) дарбэпоэтина альфа, составляющие 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливалась в среднем, в течение 91ч (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9мкг/кг при введении 1 раз в 2 нед). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 нед (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (<2-кратного) сывороточной концентрации лекарства при достижении равновесного состояния, однако не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией п/к получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение (СО) периода полувыведения составляло 74 (СО 27)ч.
Показания препарата Аранесп
лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН);
терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических заболевших с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.
Противопоказания
повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭПО или к любому компоненту лекарства;
неконтролируемая артериальная гипертония.
С осторожностью: заболевания печени; серповидно-клеточная анемия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинические данные о использовании Аранеспа во время беременности отсутствуют.
В исследованиях на животных не было продемонстрировано прямого повреждающего действия лекарства на течение беременности, на эмбриональное/фетальное развитие, на роды или постнатальное развитие. При назначении лекарства беременным женщинам надлежит соблюдать осторожность.
Ввиду отсутствия опыта клинического применения у женщин во время лактации Аранесп не надлежит назначать в период грудного вскармливания. При наличии абсолютных показаний для применения Аранеспа грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочные действия
Общие положения
Зарегистрированы сообщения о развитии серьезных аллергических реакций, включающих анафилактические проявления, ангионевротический отек, одышку, сыпь и крапивницу, связанных с приемом дарбэпоэтина альфа.
Данные, полученные в контролируемых исследованиях
Пациенты с хронической почечной недостаточностью. В контролируемых исследованиях из 1357 пациентов 766 пациентов получали Аранесп и 591 больной— рекомбинантный эритропоэтин человека, 83% находились на диализе, 17%— нет.
При п/к введении Аранеспа сообщалось о боли в месте инъекции как связанной с применением лекарства и чаще регистрировавшейся в группе дарбэпоэтина, чем в группе, получавшей рекомбинантный эритропоэтин человека. Дискомфорт в месте инъекции, в основном, был незначительным и преходящим и отмечался в основном после первой инъекции.
Частота нежелательных реакций, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях, составила (табл.1):
Таблица 1
Онкологические больные. Нежелательные реакции были определены на основании объединенных данных семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Аранеспа, включавших 2112 пациентов (Аранесп— 1200, плацебо— 912). В клинические исследования включались пациенты с сóлидными опухолями (в частности легких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (в частности лимфомой, множественной миеломой).
Частота нежелательных эффектов, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях, составяет (табл. 2):
Таблица 2
Данные пострегистрационного мониторинга безопасности
Во время применения Аранеспа в рутинной клинической практике сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций:
— парциальная красноклеточная аплазия. В отдельных случаях в связи с терапией Аранеспом сообщалось о нейтрализующих антителах к эритропоэтину, опосредующих ПККА. Главным образом, эти сообщения поступали для пациентов с ХПН, получавших препарат п/к. В случае подтверждения диагноза ПККА терапия Аранеспом должна быть прекращена, и пациенты должны быть переведены на другой рекомбинантный эритропоэтин;
— аллергические реакции, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу. Частота неизвестна, (не может быть оценена на основании имеющихся данных);
— судороги. Частота неизвестна, (не может быть оценена на основании имеющихся данных);
— повышение АД. Частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Взаимодействие
Взаимодействие с иными лекарственными средствами и другие виды взаимодействия. Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с иными веществами. Но известно, что потенциально вероятно его взаимодействие с лекарствами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении Аранеспа с любыми подобными лекарственными средствами, надлежит контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозировки в случае повышения концентрации гемоглобина.
Ввиду того, что исследования по совместимости не проводились, препарат Аранесп не надлежит смешивать или вводить в виде инфузии вместе с иными медицинскими лекарствами.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Аранесп должно проводиться врачами, имеющими опыт назначения по вышеупомянутым показаниям.
Аранесп поставляется готовым для применения в изначально заполненных шприцах (ПЗШ). Инструкции по применению лекарства, обращению с ним и порядку его уничтожения приводятся в разделе «Особые указания».
Терапия симптоматической анемии в сочетании с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей.
Симптомы анемии и последствия могут варьировать в зависимости от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания; в каждом случае нужен анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.
Аранесп может применяться п/к или в/в для повышения уровня гемоглобина, однако не выше 120 г/л. У заболевших, не находящихся на диализе, подкожный способ введения считается предпочтительным, т.к. позволяет избежать пункций периферических вен.
Уровень гемоглобина у пациентов подвержен индивидуальным колебаниям, в т.ч. иногда выше или ниже желаемых целевых значений. При отклонении уровня гемоглобина за пределы целевых значений проводят модификацию дозировки, при этом под целевым значением надлежит рассматривать интервал от 100 до 120 г/л. Надлежит избегать стойкого повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л, указания по модификации дозировки при значениях гемоглобина выше 120 г/л представлены ниже. Также надлежит избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 4-недельный период. В этом случае также необходима коррекция дозировки.
Лечение препаратом Аранесп включает две стадии— фаза коррекции и поддерживающая фаза. Рекомендации по применению и дозированию у взрослых и детей в инструкции приводятся отдельно. Использование у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.
Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью
Фаза коррекции. Начальная дозировка при п/к или в/в введении должна составлять 0,45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для заболевших, не получающих диализ, разрешается п/к введение лекарства в начальной дозе 0,75 мкг/кг массы тела каждые две недели. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 недели), дозировка лекарства увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозировки лекарства не должно осуществляться чаще чем 1 раз в четыре недели.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25%. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, надлежит рассмотреть способность уменьшения дозировки лекарства. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу надлежит понизить где-то на 25%. Если после снижения дозировки гемоглобин продолжает повышаться, нужно временно прекратить использование лекарства до начала снижения уровня гемоглобина, после чего возможно возобновить терапию, причем дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25% от предыдущей дозировки.
Гемоглобин надлежит измерять еженедельно или раз в две недели, до его стабилизации.
В последующем промежутки между измерениями гемоглобина возможно повысить.
Поддерживающая фаза. В поддерживающей фазе лечения возможно продолжить вводить Аранесп один раз в неделю или перейти на введение один раз каждые две недели. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций на режим введения однократно раз в две недели, исходная дозировка должна вдвое превышать дозу, вводившуюся один раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, после достижения требуемой концентрации гемоглобина на фоне назначения лекарства раз в две недели, его п/к введение может производиться один раз в месяц с использованием исходной дозировки, вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся раз в две недели.
Титрование дозировки с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина надлежит производить так часто, как это требуется.
Если для поддержания требуемого уровня гемоглобина необходима оптимизация дозировки Аранеспа, ее предлогается увеличивать приблизительно на 25%.
В случае, если наблюдается повышение уровня гемоглобина более чем 20 г/л за 4 недели, дозу лекарства надлежит уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л, надлежит рассмотреть способность уменьшения дозировки лекарства. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу надлежит понизить где-то на 25%. Если после снижения дозировки, гемоглобин продолжает повышаться, нужно временно прекратить использование лекарства до начала снижения уровня гемоглобина, после чего возможно возобновить терапию, причем дозировку лекарства надлежит уменьшить где-то на 25% от предыдущей дозировки.
Надлежит проводить тщательное наблюдение за пациентами для обеспечения адекватной коррекции анемии с применением минимальных одобренных доз Аранеспа.
После любого изменения дозировки или режима введения, содержание гемоглобина надлежит контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозировки во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в 2 недели.
При изменении пути введения лекарства надлежит применять те же дозировки лекарства и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1–2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.
Взрослых пациентов, получающих еженедельно по 1, 2 или 3 инъекции рчЭПО, возможно перевести на режим однократного еженедельного введения Аранеспа или его введение один раз в две недели. Исходную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/нед) определяют, разделив общую еженедельную дозу рчЭПО (МЕ/нед) на 200. Исходную дозу Аранеспа (мкг/в 2 недели) при режиме введения один раз в две недели определяют путем деления суммарной кумулятивной дозировки рчЭПО, введенного за 2-недельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных заболевших может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рчЭПО на препарат Аранесп измерение уровня гемоглобина надлежит выполнять не реже одного раза в неделю или в две недели, а способ введения лекарства должен оставаться неизменным.
Дети с хронической почечной недостаточностью
Фаза коррекции. Для детей в возрасте 11 лет и старше начальная дозировка при п/к или в/в введении лекарства составляет 0,45 мкг/кг массы тела в виде однократной инъекции один раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная дозировка, равная 0,75 мкг/кг, п/к один раз в две недели. Если увеличение уровня гемоглобина недостаточно (менее 10 г/л за 4-недельный период), нужно повысить дозу лекарства где-то на 25%. Увеличение дозировки должно проводиться не чаще одного раза в четыре недели.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25%, в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, надлежит рассмотреть способность уменьшения дозировки лекарства. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу надлежит понизить где-то на 25%. Если после снижения дозировки, гемоглобин продолжает повышаться, нужно временно прекратить использование лекарства до начала снижения уровня гемоглобина, после чего возможно возобновить терапию, причем дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25% от предыдущей дозировки.
Гемоглобин надлежит измерять еженедельно или раз в 2 недели до его стабилизации.
В последующем промежутки между измерениями гемоглобина возможно повысить.
Рекомендаций касательно коррекции уровня гемоглобина у детей в возрасте от 1 года до 10 лет нет.
Поддерживающая фаза. У детей 11 лет и старше в поддерживающую фазу терапии введение Аранеспа возможно продолжать в режиме 1 раз в неделю или 1 раз в две недели. Пациенты, находящиеся на диализе, при переводе их с режима дозирования Аранеспа один раз в неделю в режим один раз в две недели первоначально должны получать дозу, эквивалентную удвоенной при однократном в неделю режиме введения. Если больной не находится на диализе, после того, как достигнут целевой уровень гемоглобина в режиме дозирования лекарства 1 раз в две недели, Аранесп может назначаться п/к 1 раз в месяц, при этом начальная дозировка должна составлять удвоенную дозу от той, что использовалась в режиме 1 раз в две недели.
Для детей в возрасте от 1 года до 18 лет клинические данные показали, что пациенты, получающие рчЭпо два или три раза в неделю, могут быть переведены на Аранесп, вводимый 1 раз в неделю, и пациенты, получающие рчЭПО один раз в неделю, могут быть переведены на режим введения один раз в две недели. Начальная дозировка Аранеспа для детей (мкг/нед), вводимого еженедельно может быть определена путем деления суммарной недельной дозировки рчЭПО (МЕ/нед) на 240. Начальная дозировка Аранеспа при введении каждые 2 недели (мкг/ каждые 2 недели) может быть определена путем деления суммарной дозировки рчЭПО за двухнедельный период на 240. По причине индивидуальных различий, для отдельных пациентов требуется подбор оптимальной терапевтической дозировки. При замене рчЭПО на Аранесп, уровень гемоглобина должен контролироваться каждые 1–2 недели, и при этом должен использоваться один и тот же способ введения лекарства.
Титрование дозировки с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина надлежит производить так часто, как это требуется.
Если для поддержания требуемого уровня гемоглобина необходима оптимизация дозировки Аранеспа, ее предлогается увеличивать приблизительно на 25%.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, надлежит рассмотреть способность уменьшения дозировки лекарства. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу надлежит понизить где-то на 25%. Если после снижения дозировки гемоглобин продолжает повышаться, нужно временно прекратить использование лекарства до начала снижения уровня гемоглобина, после чего возможно возобновить терапию, причем дозу лекарства надлежит уменьшить где-то на 25% от предыдущей дозировки.
Состояние пациентов надлежит тщательно мониторировать, для уверенности, что используемые минимальные одобренные дозировки Аранеспа обеспечивают адекватный контроль симптомов анемии.
После любого изменения дозировки или режима введения содержание гемоглобина надлежит контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозировки во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в 2 недели.
При изменении пути введения лекарства надлежит применять те же дозировки лекарства и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1–2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.
Лечение симптоматической анемии, индуцированной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями
У пациентов с анемией (в частности при концентрации гемоглобина, равной или ниже 100 г/л) Аранесп может применяться п/к для повышения уровня гемоглобина (однако не выше 120 г/л). Симптоматика и последствия анемии зависят от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания. В каждом случае нужен анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.
Поскольку содержание гемоглобина в крови— индивидуальный показатель, для которого характерно выраженное разнообразие, у некоторых пациентов его содержание может как превышать целевой уровень, так и быть меньше его. В этом случае помогает коррекция дозировки лекарства с учетом того, что целевой уровень гемоглобина составляет от 100 г/л до 120 г/л. Надлежит избегать повышения концентрации гемоглобина более 120 г/л, ниже представлено руководство по коррекции дозировки в случае, если содержание гемоглобина превышает 120 г/л.
Рекомендованная начальная дозировка лекарства— 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели либо по 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Если клинический ответ (утомляемость, содержание гемоглобина) через 9 недель неадекватен, дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Использование Аранеспа прекращают где-то через четыре недели после завершения химиотерапии.
После достижения целевого уровня гемоглобина дозировку лекарства надлежит уменьшить на 25–50% для адекватного контроля симптоматики анемии с использованием минимальных одобренных доз Аранеспа. Вероятно титрование дозировки между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг.
Надлежит производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л, дозу лекарства надлежит уменьшить на 25–50%. Если содержание гемоглобина превышает 130 г/л, надлежит временно прекратить использование Аранеспа. После снижения уровня гемоглобина до 120 г/л или ниже, терапию возможно возобновить, дозировка лекарства при этом должна быть где-то на 25% меньше предыдущей.
Если увеличение уровня гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, надлежит уменьшить дозировку лекарства на 25–50%.
Передозировка
Дарбэпоэтин альфа считается препаратом с широким терапевтическим диапазоном. Даже при очень высокой концентрации лекарства в сыворотке крови, не наблюдалось симптомов передозировки.
В случае выявления полицитемии, введение Аранеспа надлежит временно прекратить (см. «Способ применения и дозировки»). При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.
Особые указания
Воздействие на возможность к управлению автомобилем и обращению с техникой. Выявлено не было.
Общие положения
Нужен мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии Аранеспом. При недостижении адекватного контроля АД стандартными методами, концентрация гемоглобина может быть снижена путем уменьшения дозировки и отмены Аранеспа (см. «Способ применения и дозировки»).
При лечении препаратом Аранесп пациентов с ХПН, отмечалось развитие тяжелой формы гипертензии, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судорожные припадки.
С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным надлежит определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения в случае необходимости дополнительной терапии лекарствами железа.
Отсутствие ответа на применение Аранеспа должно служить стимулом для выявления причинных факторов. Эффективность эритропоэз стимулирующих препаратов (ЭСП), снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В12, вследствие чего уровень их содержания нужно корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов надлежит рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, надлежит провести обследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине ПККА, предлогается выполнить обследование на присутствие антител к эритропоэтину.
Была описана ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, связанная с применением ЭСП, включая и Аранесп. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с ХПН, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтическими белками. В случае постановки диагноза ПККА лечение препаратом Аранесп нужно прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтический белок (см. «Побочные действия»).
Парадоксальное снижение уровня гемоглобина и развитие тяжелой анемии с низким уровнем ретикулоцитов должно приводить к немедленной отмене лечения эпоэтином и проведению теста на наличие антител к эритропоэтину. Такие случаи были описаны у пациентов с гепатитом С, которые получали терапию интерфероном и рибавирином в сочетании с эпоэтинами. Применение эпоэтинов в лечении анемии при гепатите С не одобрено.
Во всех исследованиях Аранеспа критерием исключения были активные заболевания печени, поэтому данные о использовании лекарства у заболевших с нарушением функции печени отсутствуют. Так как печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина и рчЭПО, пациентам с патологией печени эти препараты надлежит назначать с осторожностью.
Злоупотребление Аранеспом у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита. Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Колпачок иглы ПЗШ состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса), что может явиться причиной аллергической реакции.
При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать верхней границы, указанной в разделе «Способ применения и дозировки». В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения ЭСП, у пациентов отмечался увеличенный риск смертности, развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы или нарушений мозгового кровообращения, включая инсульт и тромбоз сосудистого доступа.
В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения надобности в гемотрансфузиях.
Осторожность необходима при назначении лекарства пациентам с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших Аранесп.
Больные с хронической почечной недостаточностью
У пациентов с хронической почечной недостаточностью поддерживающие концентрации гемоглобина не должны превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозировки». В ходе клинических исследований наблюдались повышенные риски летального исхода, серьезных сердечно-сосудистых осложнений или нарушений мозгового кровообращения, включая инсульт, и тромбоз сосудистого доступа при назначении ЭСП для достижения уровня гемоглобина свыше 120 г/л (7,5 ммоль/л).
Проводимые контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ при назначении эпоэтинов, когда концентрация гемоглобина повышается выше уровня, необходимого для лечения симптомов анемии и для того, чтобы избежать переливания крови.
Всем пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови ниже 100 мкг/л или тем, у кого насыщение трансферрина ниже 20%, предлогается дополнительное лечение лекарствами железа.
Во время применения Аранеспа надлежит регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих Аранесп, но причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение Аранеспа надлежит прекратить до ее нормализации.
Онкологические больные
Воздействие на рост опухоли. Эпоэтины представляют собой факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.
В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических заболевших, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую длительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.
В контролируемых клинических исследованиях Аранеспа и других ЭСП было продемонстрировано:
— уменьшение времени до прогрессии у пациентов с распространенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина выше, чем 140 г/л, ЭСП не показаны данной группе пациентов;
— уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 мес у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120–140 г/л;
— повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевую терапию, эритропоэз стимулирующие агенты не показаны данной группе пациентов.
В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями надлежит использовать переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов надлежит принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Нужно учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая длительность жизни; обстановка, в которой больной будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.
У заболевших с сóлидными опухолями или лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л надлежит строго соблюдать схему адаптации дозировки, описанную в разделе «Способ применения и дозировки», с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также нужно регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.
Особые указания по использованию
Аранесп представляет собой стерильный продукт, изготовленный без консервантов. Одним шприцом надлежит вводить не более одной дозировки лекарства. Любое количество лекарственного лекарства, оставшееся в изначально заполненном шприце, подлежит уничтожению.
Перед введением раствор лекарства Аранесп надлежит проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Разрешается применение только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего раствора. Раствор запрещено встряхивать. Перед введением надлежит дождаться прогревания ПЗШ до комнатной температуры.
Чтобы избежать появления дискомфорта в месте инъекции, нужно менять места введения лекарства.
Любые количества неиспользованного продукта или его отходов подлежат уничтожению в соответствии с местными требованиями.
Техника процедуры инъекции Аранесп в изначально заполненных шприцах или в изначально заполненных шприцах с защитным устройством для иглы
Этот раздел описывает процедуру инъекции лекарства Аранесп, которую больной может выполнять самостоятельно. Перед началом применения лекарства в изначально заполненных шприцах и изначально заполненных шприцах с защитным устройством для иглы, надлежит сначала ознакомиться с «Общими рекомендациями», приведенными ниже (раздел 1), а затем, с рекомендациями для соответствующей формы выпуска (раздел 2 в случае изначально заполненных шприцов и раздел 3 в случае изначально заполненных шприцов с защитным устройством для иглы).
Раздел 1. Общие рекомендации.
Очень важно, чтобы больной не делал инъекцию самостоятельно, пока лечащий врач, медицинская сестра или провизор не научит его. Если у пациента будут вопросы, то нужно проконсультироваться с врачом, медицинской сестрой.
Перед началом инъекции
Внимательно прочитайте все рекомендации перед введением лекарства.
Как использовать ПЗШ?
Если пациенту врач назначил Аранесп ПЗШ для п/к инъекций, то лечащий врач, медицинская сестра или провизор должны рассказать пациенту, какое количество лекарства и как часто нужно вводить.
Оборудование
Для самостоятельных п/к инъекций потребуется:
-новый ПЗШ/ПЗШ с защитным устройством для иглы с препаратаом Аранесп;
-смоченные спиртом тампоны или сходные материалы.
Что нужно сделать до самостоятельного введения Аранесп подкожно?
1. Извлечь шприц из холодильника. Не брать ПЗШ за поршень или защитный колпачок. Это может повредить устройство.
2. Оставить ПЗШ при комнатной температуре где-то на 30 мин, для лучшей переносимости инъекции. Не нагревать шприц каким-либо другим способом (в частности в микроволновой печи либо в горячей воде). Не подвергать шприц прямому воздействию солнечных лучей.
3. Не встряхивать ПЗШ.
4. Не удалять колпачок с ПЗШ до тех пор, пока все не будет готово к инъекции.
5. Проверить что дозировка, указанная на этикетке, соответствует назначенной врачом.
6. Проверить срок годности ПЗШ на этикетке (Годен до:). Не надлежит использовать ПЗШ, если истек последний день указанного месяца.
7. Проверить внешний вид лекарства Аранесп. Жидкость должна быть прозрачной или немного «жемчужной». Если раствор мутный или содержит частицы, препарат использовать не надлежит.
8. Тщательно вымыть руки.
9. Выбрать комфортное, нормально освещенное место и чистую поверхность, где возможно расположить все необходимые материалы таким образом, чтобы они были легко досягаемы.
Как выбрать место инъекции?
Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедер и живота. Если инъекцию выполняет другой человек, то для введения лекарства также возможно использовать тыльную поверхность рук. Если область, куда намечено проведение инъекции, покраснела или отекла, надлежит выбрать другое место инъекции.
Раздел 2. Рекомендации по введению лекарства Аранесп в изначально заполненном шприце
Как подготовиться к инъекции?
Перед инъекцией нужно сделать следующее:
1. Для того, чтобы не погнуть иглу, аккуратно снять с нее колпачок— не надо его откручивать.
2. Не дотрагиваться до иглы и не нажимать на поршень шприца.
3. Если внутри ПЗШ видны воздушные пузырьки, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха не причинит вреда.
3. Теперь шприц готов к использованию.
Как вводить препарат?
1. Продезинфицировать кожу, без надавливания, с помощью смоченного в спирте тампона, и взять кожу (не сдавливая) в складку большим и указательным пальцем.
2. Ввести иглу в кожу полностью так, как показывал врач или медицинская сестра.
3. Мягко потянуть за поршень шприца, чтобы удостовериться, что не произошло прокола сосуда. Если внутри шприца появляется кровь, извлечь иглу и ввести ее в другое место.
4. Медленно и непрерывно надавливать на поршень, при этом сжимать кожную складку и не отпускать ее, пока шприц не опустеет.
5. Извлечь иглу и отпустить складку кожи.
6. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее ватным шариком либо тканью. Не растирать место инъекции. При необходимости, возможно заклеить его пластырем.
7. Один изначально заполненный шприц предназначен для однократного применения. Не использовать оставшийся в шприце препарат Аранесп.
Раздел 3. Рекомендации по введению лекарства Аранесп в изначально заполненном шприце с защитным устройством для иглы
Для уменьшения риска случайного травмирования, каждый ПЗШ оснащен предохранителем иглы, который активируется автоматически для закрытия иглы после завершения инъекции.
Не надлежит пытаться разбирать ПЗШ перед инъекцией.
Не использовать ПЗШ, если колпачок был удален, или предохранитель иглы был активирован (покрытие иглы).
Цилиндр ПЗШ содержит отрывной ярлык, который может быть удален после инъекции. Данный ярлык применяется врачом для заполнения карты пациента.
Не пытаться удалить отрывной ярлык из цилиндра ПЗШ перед проведением инъекции.
Как вводить препарат?
1. Продезинфицировать кожу с помощью смоченного в спирте тампона.
2. Для избежания изгиба иглы, аккуратно снять колпачок с иглы сразу, без скручивания, как показано на рисунке. Не дотрагиваться до иглы и не нажимать на поршень.
3. Если внутри ПЗШ видны маленькие пузырьки воздуха, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха считается безопасным.
4. Зажать кожу (не сдавливая) между большим и указательным пальцами. Ввести иглу в кожу полностью, как показал врач или медицинская сестра.
5. Мягко потянуть за поршень, чтобы убедиться, что не произошло прокола кровеносного сосуда. Если внутри шприца появляется кровь, извлечь иглу и ввести в другое место после предварительной дезинфекции кожи.
6. Медленно надавливать на поршень с непрерывным давлением, при этом сжимать кожную складку. Надавливать на поршень до тех пор, пока шприц не опустеет. Предохранитель иглы не сработает, пока шприц не опустеет.
7. Пока поршень опущен, удалить иглу из кожи, затем отпустить поршень и позволить шприцу подняться вверх до тех пор, пока вся игла не покроется предохранителем иглы. Устройство защиты иглы может не активироваться, если инъекция не завершена. Нужно позвонитьлечащему врачу, если больной считает, что не получил полную дозу.
8. Не надевать колпачок назад на иглу.
9. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее ватным шариком или тканью. Не растирать место инъекции. При необходимости, возможно заклеить место инъекции пластырем.
10. Использовать один ПЗШ только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце препарат Аранесп.
Нужно помнить: При возникновении проблем надлежит обратиться за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.
Уничтожение использованных ПЗШ
Не надевать обратно колпачок на использованные иглы— возможно случайно пораниться.
Хранить использованные шприцы в защищенном от детей месте.
Утилизировать использованный ПЗШ/ ПЗШ с защитный устройством для иглы надлежит в соответствии с местными правилами. Нужно спросить провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защите окружающей среды.
Следующая информация предназначена только для медицинского персонала
Как удалить отрывной ярлык из изначально заполненного шприца с защитным устройством для иглы?
Изначально заполненные шприцы с защитным устройством для иглы имеют отрывной ярлык, который может быть удален и помещен в карту пациента.
Примечание: нужно следовать данной инструкции после выполнения инъекции и когда защитное устройство покрывает иглу.
1. Взять шприц, как показано на рисунке и повернуть плунжер к себе таким образом, чтобы было видно окошко с ярлыком, не открывая окно, как показано ниже.
2. Немного поворачивать плунжер от себя до тех пор, пока ярлык не покажется из окошка, как показано ниже.
3. Потянуть за ярлык и затем оторвать по перфорации, как показано ниже.
Оторвать по перфорации.
Форма выпуска
Изначально заполненные шприцы (ПЗШ) состоят из цилиндра со встроенной иглой, закрытой эластомерным колпачком, поршня и эластомерного плунжера, ламинированного фторполимером или из цилиндра со встроенной иглой, закрытой эластомерным колпачком с дополнительным внешним полипропиленовым колпачком, поршня и эластомерного плунжера, ламинированного фторполимером. Также ПЗШ могут быть снабжены автоматическим защитным устройством для иглы.
Колпачок иглы ПЗШ состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса).
Изначально заполненные шприцы (ПЗШ)
По 0,4 мл раствора (25 мкг/мл)— 10 мкг, или 0,375 мл раствора (40 мкг/мл)— 15 мкг, или 0,5 мл раствора (40 мкг/мл)— 20 мкг или 0,3 мл раствора (100 мкг/мл)— 30 мкг, или 0,4 мл раствора (100 мкг/мл)— 40 мкг, или 0,5 мл раствора (100 мкг/мл)— 50 мкг, или 0,3 мл раствора (200 мкг/мл)— 60 мкг, или 0,4 мл раствора (200 мкг/мл)— 80 мкг, или 0,5 мл раствора (200 мкг/мл)— 100 мкг, или 0,3 мл раствора (500 мкг/мл)— 150 мкг или 0,6 мл раствора (500 мкг/мл)— 300 мкг, или 1 мл раствора (500 мкг/мл)— 500 мкг в шприцы из стекла I гидролитического класса c нержавеющими стальными иглами (27G).
1. По 1 ПЗШ (дозы 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 300 мкг, 500 мкг) помещают в картонную пачку, снабженную картонным фиксатором.
На каждую пачку наклеивают прозрачную защитную этикетку-контроль первого вскрытия, имеющую продольную цветную полосу.
2. По 1 ПЗШ помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку (дозы 300 мкг, 500 мкг) или 4контурных ячейковых упаковок (дозы 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг) помещают в картонную пачку.
Изначально заполненные шприцы с защитным устройством для иглы.
По 0,5 мл раствора (40 мкг/мл)— 20 мкг или 0,3 мл раствора (100 мкг/мл)— 30 мкг, или 0,4 мл раствора (100 мкг/мл)— 40 мкг, или 0,5 мл раствора (100 мкг/мл)— 50 мкг, или 0,3 мл раствора (200 мкг/мл)— 60 мкг, или 0,4 мл раствора (200 мкг/мл)— 80 мкг, или 0,5 мл раствора (200 мкг/мл)— 100 мкг, или 0,3 мл раствора (500 мкг/мл)— 150 мкг или 0,6 мл раствора (500 мкг/мл)— 300 мкг, или 1,0 мл раствора (500 мкг/мл)— 500 мкг в шприцы из стекла I гидролитического класса c нержавеющими стальными иглами (27G).
По 1 ПЗШ с защитным устройством для иглы помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку (дозы 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 300 мкг, 500 мкг) или 4 контурных ячейковых упаковок (дозы 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг) помещают в картонную пачку.
Производитель
Амджен Европа Б.В.
Минервум, 7061, NL-4817, ZK Бреда, Нидерланды.
В случае упаковки на Российской производственной площадке дополнительно указывается
Упаковано: ООО «Добролек», 115446, Москва, Коломенский пр., 13А.
За дополнительной информацией по препарату Аранесп надлежит обращаться
Представитель в России: ООО «Амджен».
123317, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1, 7-й этаж.
Тел: (495) 745-04-78; факс: (499) 995-19-65.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Аранесп
В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C (не замораживать). Перед амбулаторным использованием может быть однократно перемещен из места хранения в условия комнатной температуры (до 25°C) на максимальный период 7 дн. Однократно перемещенный из холодильника и достигший комнатной температуры (до 25°C) шприц должен быть использован в течение 7 дн. или уничтожен.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Аранесп
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
