Наименование: ДУПЛЕКОР® , Gedeon Richter
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Аторвастатин. Аторвастатин считается селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, скоростьлимитирующего фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, прекурсор стеролов, включая ХС. Триглицериды и ХС в печени встраиваются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и выделяются в плазму крови для переноса к периферическим тканям. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и связываются рецепторами ЛПНП, которые характеризуются высоким сродством к данным липопротеидам. Аторвастатин уменьшает уровень ХС и липопротеидов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клетки для улучшения захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число молекул ЛПНП. Аторвастатин обеспечивает значительное и длительное повышение активности рецептора ЛПНП, которое сочетается с благоприятным изменением качества циркулирующих молекул ЛПНП.
В рамках исследований зависимости «дозировка — ответ» аторвастатина выявлено, что он уменьшает уровень общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина В (34–50%) и триглицеридов (14–33% ), при этом приводя к различному повышению концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1.
Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа.
Аторвастатин полезен для снижения концентрации ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, то имеется в популяции, вкоторой зачастую не отмечают ответ на гиполипидемические лекарственные средства.
Амлодипин. Амлодипин считается ингибитором ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов), который блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в гладкие мышцы сердца и сосудов.
Гипотензивное воздействие амлодипина связано с его возможностью оказывать расслабляющее воздействие непосредственно на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии полностью не установлен, но известно, что в снижении общей ишемической нагрузки задействованы два фактора:
- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом уменьшает ОПСС (постнагрузку). Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, то в результате снижения нагрузки на сердце миокард потребляет меньше энергии и испытывает меньшую потребность в кислороде.
- амлодипин, вероятно, также оказывает дилатирующее воздействие на основные коронарные артерии и коронарные артериолы как в пораженных, так и в не пораженных ишемией зонах. В результате их расширения у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметала или вариантной стенокардией) увеличивается объем кислорода, поставляемого в миокард.
У пациентов с АГ режим дозирования 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в течении 24 ч как в положении лежа, так и в положении стоя. В связи с тем, что для амлодипина характерно медленное начало действия, его прием не сопровождается резким снижением АД.
У пациентов со стенокардией, принимающих амлодипин 1 раз в сутки, увеличивается общее время переносимости физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, время до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижается частота приступов стенокардии и сокращается потребность в приеме нитроглицерина.
Прием амлодипина не сопровождается нежелательными метаболическими явлениями и не приводит к изменению содержания липидов в плазме крови, поэтому подходит для применения у пациентов с БА, сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика. Аторвастатин. Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2ч. Степень всасывания аторвастатина увеличивается пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина после приема внутрь в форме таблеток, покрытых оболочкой, составляет 95–99% по сравнению с р-ром для приема внутрь. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность для подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или пресистемным печеночным метаболизмом.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин на ≥98% связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Данные продукты затем подвергаются дальнейшему метаболизму путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Вусловиях in vitro степень угнетения активности ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентна таковой для аторвастатина. Угнетение активности ГМГ-КоА-редуктазы в системном кровотоке где-то на 70% происходит за счет активных метаболитов.
Выведение. Аторвастатин как правило выделяется с желчью, изначально подвергаясь печеночному и/или внепеченочному метаболизму. При этом аторвастатин, вероятно, не претерпевает значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Т½ аторвастатина из плазмы крови составляет около 14 ч. Двукратное снижение ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы отмечено где-то через 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов.
Особые популяции пациентов
Пациенты приклонного возраста. У здоровых лиц приклонного возраста плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов выше, чем у более молодых, тогда как гиполипидемическое воздействие сопоставимо.
Пациенты детского возраста. Данных о фармакокинетике лекарства у пациентов детского возраста нет.
Половые различия. У женщин и мужчин отмечены различия в концентрации аторвастатина и его активных метаболитов: у женщин значения Cmax где-то на20% выше, а AUC где-то на 10% ниже. Данный факт не имеет клинического значения и не приводит к клинически значимым различиям в гиполипидемическом действии у мужчин и женщин.
Пациенты с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации или гиполипидемическое воздействие аторвастатина и его активных метаболитов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов существенно повышаются (Cmax где-то в16 раз и AUC где-то в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс В по шкале Чайлд-Пью).
Полиморфизм транспортного белка SLOC1B1. Поглощение печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 подвержены риску повышения содержания аторвастатина в организме, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением экспозиции (значение AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип отсутствует (c.521TT). Утаких пациентов также вероятно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.
Амлодипин. Всасывание. Амлодипин быстро всасывается после приема внутрь, AUC в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Его биодоступность оценивается на уровне 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Около 97% циркулирующего в крови амлодипина связано с белками плазмы крови. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней ежедневного приема.
Метаболизм и выведение. Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выделяются почками. Клиренс из плазмы крови имеет двухфазный характер с терминальным Т½ около 30–50 ч.
Особые популяции пациентов
Воздействие возраста и сопутствующих заболеваний на фармакокинетику амлодипина. Пациенты приклонного возраста. Время до достижения Сmax амлодипина вплазме крови сопоставимо у лиц приклонного и более молодого возраста. У пациентов приклонного возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина и, как следствие, к увеличению значения AUC и Т½. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью отмечали увеличение значений AUC и Т½, ожидаемое для данной возрастной исследуемой группы.
Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику амлодипина, поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать его в обычной стартовой дозе.
Пациенты с нарушением функции печени. Т½ амлодипина, как и любых других антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печени, но рекомендаций по дозированию нет. В связи с этим у таких пациентов препарат надлежит использовать с осторожностью.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 5 мг блистер, №30
№UA/12650/01/02 от 07.12.2012 до 07.12.2017
табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 10 мг блистер, №30
№UA/12650/01/03 от 07.12.2012 до 07.12.2017
табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 5 мг блистер, №30
№UA/12650/01/01 от 07.12.2012 до 07.12.2017
табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 10 мг блистер, №30
№UA/12650/01/04 от 07.12.2012 до 07.12.2017
Показания
препарат Дуплекор предназначен для замены терапии у пациентов, состояние которых удовлетворительно контролируется с помощью амлодипина и аторвастатина, принимаемых одновременно в тех же дозах, что и при использовании лекарства для терапии АГ (при наличии или отсутствии хронической стабильной ИБС) у взрослых пациентов с одним из таких сопутствующих заболеваний:
- первичная гиперхолестеринемия (включая семейную гиперхолестеринемию, гетерозиготный тип) или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия, отвечающая типам IIа и IIb по классификации Фредриксона;
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Применение
использовать Дуплекор для первичного лечения не предлогается. Дозу лекарства Дуплекор нужно определять путем титрования дозировки отдельных компонентов, основываясь на данных о дозировке и методах введения амлодипина и аторвастатина.
Согласно результатам титрования рекомендуемая дозировка — 1 таблетка Дуплекора 10 мг/5 мг, 1 таблетка Дуплекора 10 мг/10 мг, 1 таблетка Дуплекора 20мг/5мг или 1 таблетка Дуплекора 20 мг/10 мг 1 раз в сутки. Наибольшая дозировка составляет 1 таблетку Дуплекора 20 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Лекарственное средство Дуплекор возможно принимать в любое время суток и независимо от приема пищи.
Пациенты приклонного возраста. Для пациентов приклонного возраста коррекции дозировки лекарственного средства Дуплекор не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Дуплекор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в острой форме или невыясненным устойчивым повышением активности трансаминаз в плазме крови, которое превышает верхнюю границу нормы в 3 раза.
Пациенты с почечной недостаточностью. Корреляции между изменениями концентрации амлодипина в плазме крови и степенью почечной недостаточности не отмечено, при этом заболевание почек не влияет ни на концентрацию амлодипина в плазме крови, ни на его воздействие на липиды. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозировки не требуется.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующим веществам, дигидропиридинам или статинам, или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая артериальная гипотензия. Шоковое состояние (включая кардиогенный шок). Обструкция путей оттока из левого желудочка (в частности аортальный стеноз высокой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Заболевания печени в острой форме или устойчивое повышение трансаминаз невыясненной этиологии, превышающих верхнюю границу нормы в 3 раза. Комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином. Нестабильная стенокардия, а также первые 8 сут после инфаркта миокарда.
Побочные эффекты
побочные эффекты, которые могут отмечать при приеме аторвастатина или амлодипина отдельно, возможно рассматривать как потенциальные побочные эффекты при приеме лекарства Дуплекор.
Нежелательные явления, которые были отмечены в ходе клинических исследований, или информация о которых была получена после регистрации лекарства, приведены ниже в таблице, где нежелательные явления разбиты на группы в соответствии с классом систем органов и частотой выявления у пациентов. Частота выявления задана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
*Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимающих аторвастатин, отмечали повышение активности сывороточных трансаминаз. Данные изменения, в основном, были незначительными, транзиторными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое увеличение (более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы) активности сывороточных трансаминаз отмечено у 0,8% пациентов, получающих лечение аторвастатином. У всех пациентов эти изменения имели дозозависимый и обратимый характер.
**Повышение активности КФК в плазме крови более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы отмечено у 2,5% пациентов, принимающих аторвастатин, что где-то соответствовало результатам применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. Значение, которое более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, отмечено у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином.
***В большинстве случаев в связи с холестазом.
При использовании некоторых статинов отмечены такие нежелательные явления: половая дисфункция, депрессия и в исключительных случаях — интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном лечении.
Особые указания
сердечная недостаточность. В большинстве случаев прием блокаторов кальциевых каналов у пациентов с сердечной недостаточностью надлежит осуществлять с максимальной осторожностью. Существуют данные о том, что при использовании амлодипина увеличивалось количество случаев отека легких у пациентов ссердечной недостаточностью степени III и IV ишемической этиологии согласно классификации NYHA.
Гипертонический криз. Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Воздействие на функцию печени. Перед началом лечения аторвастатином и затем периодически нужно проводить контроль функции печени. Пациентам, укоторых в процессе лечения препаратом Дуплекор развились признаки или симптомы, подтверждающие повреждение печени, нужно провести контроль функции печени. Пациенты, у которых отмечено повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением до момента нормализации показателей. Если активность АлАт или АсАТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза, прием лекарства надлежит прекратить.
Амлодипин метаболизируется в печени. Как и при использовании других блокаторов кальциевых каналов, Т½ у пациентов с нарушением функции печени увеличен, что также подтверждает, что назначать Дуплекор таким пациентам надлежит с особой осторожностью.
Пациенты, принимавшие алкоголь в большом количестве и/или имеющие в анамнезе заболевание печени, должны принимать Дуплекор с осторожностью.
Обследование предупреждения инсульта с помощью агрессивной терапии, направленной на снижение уровня ХС (SPARCL). Вторичный анализ подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), показал, что у пациентов, начавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота геморрагических инсультов была выше по сравнению с таковой у пациентов, получавших плацебо. Риск был заметно выше у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт до начала участия в исследовании. У пациентов с перенесенным геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение риска и пользы лечения аторвастатином в дозе 80 мг остается неопределенным, поэтому перед началом лечения надлежит с особой тщательностью учитывать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Воздействие на скелетные мышцы. Подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин в нечастых случаях может влиять на скелетные мышцы, приводя к развитию миалгии, миозита и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — состояния, которое потенциально угрожает жизни и характеризуется значительным повышением активности креатинкиназы (более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности.
Перед началом лечения. Дуплекор и аторвастатин в роли монотерапии надлежит назначать с осторожностью пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами в следующих случаях нужно измерение активности креатинкиназы: нарушение функции почек; гипотиреоз; наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе; токсические явления со стороны мышц в анамнезе при использовании статинов или фибратов; заболевания печени в анамнезе и/или злоупотребление алкоголем; у пациентов приклонного возраста (старше 70 лет) необходимость проведения данного анализа зависит от наличия других факторов риска рабдомиолиза; вероятно повышение плазменных концентраций, в частности, в случае лекарственных взаимодействий и у особых категорий пациентов, включая субпопуляции заболевших с определенными генетическими особенностями.
В указанных выше случаях связанный с лечением риск надлежит сопоставлять с вероятной пользой, кроме того, предлогается проведение клинического мониторинга. Лечение не надлежит начинать в том случае, если уровень креатинкиназы в исходный момент существенно превышает нормальные значения (более чем в5раз превышает верхнюю границу нормы).
Измерение уровня креатинкиназы. Активность креатинкиназы не надлежит измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой вероятной причины повышения данного показателя, так как это затруднит интерпретацию результатов измерения. В случае существенно повышенной активности креатинкиназы в исходный момент (>5 раз выше верхней границы нормы) данный эффект нужно подтвердить еще одним анализом, выполненным повторно через 5–7 дней.
В период лечения пациенты должны знать, что им надлежит срочно сообщать врачу о всех случаях появления мышечной боли, слабости или спазмов, особенно сопровождающихся недомоганием или жаром. В случае развития у пациента данных симптомов в период лечения Дуплекором нужно измерять активность креатинкиназы. Если этот показатель будет существенно превышать нормальные значения (>5 раз выше верхней границы нормы), лечение надлежит прекратить. В случае, если мышечные симптомы существенно выражены и являются источником ежедневного дискомфорта, а также если активность креатинкиназы превышает верхнюю границу нормы в 5 и более раз, то надлежит рассмотреть необходимость прекращения лечения Дуплекором. В случае исчезновения симптомов и нормализации активности креатинкиназы возможно рассматривать вопрос о возобновлении лечения Дуплекором с минимальной дозировки и при условии постоянного клинического мониторинга. Лечение аторвастатином надлежит прекратить в случае клинически значимого повышения активности креатинкиназы (дозначений, более чем в 10 раз превышающих верхнюю границу нормы) или в случае выявления рабдомиолиза или подозрения на него.
Сопутствующее лечение иными лекарственными средствами. Риск рабдомиолиза повышается при использовании аторвастатина одновременно с определенными лекарственными лекарствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, в частности с мощными ингибиторами системы цитохрома CYP 3A4 или транспортных белков (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир т.д.). Риск миопатии может быть также повышен при одновременном использовании гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, ниацина и эзетимиба. Вместо вышеупомянутых лекарственных средств надлежит назначать альтернативные (не проявляют взаимодействия) препараты. При необходимости одновременного применения данных лекарственных средств и аторвастатина надлежит тщательно оценивать пользу и риск такого лечения. В тех случаях, когда пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, предлогается назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, при использовании мощных ингибиторов системы цитохрома CYP 3A4 надлежит учитывать, что лечение аторвастатином нужно начинать с более низкой дозировки, а впериод лечения пациентам предлогается находиться под соответствующим клиническим наблюдением.
Аторвастатин не предлогается использовать одновременно с фузидовой кислотой, поэтому терапию аторвастатином предлогается прерывать на период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальное заболевание легких. В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно в случае длительного лечения, отмечали случаи интерстициального заболевания легких. Симптомы могут проявляться одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния здоровья (усталостью, уменьшением массы тела и лихорадкой). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами надлежит прекратить.
Использование в период беременности и кормления грудью. Дуплекор противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста надлежит использовать необходимые меры контрацепции в период лечения.
Безопасность аторвастатина и амлодипина для беременных не установлена. Аторвастатин противопоказан в период беременности. Безопасность лекарства при беременности не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина у беременных не проводилось. Имеются сообщения о единичных случаях врожденных патологий после применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в период внутриутробного развития плода.
Прием аторвастатина в период беременности может привести к снижению содержания у плода мевалоната, который считается предшественником биосинтеза ХС. Учитывая, что атеросклероз представляет собой хронический процесс, прекращение приема гиполипидемических лекарственных средств в период беременности, в основном, не должно оказывать значительного влияния на отдаленные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией.
В связи с этим аторвастатин не надлежит использовать в период беременности, при подозрении на беременность, а также в период планирования беременности. Лечение аторвастатином надлежит прервать на время беременности или пока не будет исключена беременность.
Неизвестно, проникают ли амлодипин, аторвастатин и их метаболиты в грудное молоко человека. В связи с риском развития серьезных нежелательных реакций, женщинам, принимающим Дуплекор, не надлежит кормить грудью. Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью.
Дети. Поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности лекарственного средства Дуплекор, пациентам детского возраста не предлогается принимать этот препарат.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния лекарства на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. Амлодипин может проявлять незначительное или умеренно выраженное воздействие на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если при приеме амлодипина отмечаются головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, то вероятно снижение скорости психомоторных реакций у пациентов, что нужно учитывать при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Взаимодействия
в ходе исследования лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев одновременное использование аторвастатина 80 мг и амлодипина 10мг приводило к увеличению на 18% AUС аторвастатина. Одновременное использование многократных доз амлодипина (10 мг) с 80 мг аторвастатина не вызывало значительных изменений в фармакокинетике аторвастатина при равновесных концентрациях. Обследование взаимодействия комбинации аторвастатина и амлодипина с иными лекарственными лекарствами не проводились. Но проведены исследования взаимодействия амлодипина и аторвастатина, применяемых как отдельные компоненты, с иными лекарственными средствами, как описано ниже.
Взаимодействия с амлодипином
Воздействие других лекарственных средств на амлодипин
Ингибиторы системы цитохрома CYP 3A4. При одновременном применении ингибитора CYP 3A4 эритромицина у пациентов молодого возраста и дилтиазема у пациентов приклонного возраста плазменные концентрации амлодипина повышались на 22 и 50% соответственно. Но клиническая значимость данного явления неизвестна. Запрещено исключать, что мощные ингибиторы системы цитохрома CYP 3A4 (то имеется кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут еще сильнее (по сравнению с дилтиаземом) повышать концентрацию амлодипина в плазме крови. Амлодипин надлежит использовать с осторожностью одновременно с ингибиторами CYP 3A4. Вместе с тем каких-либо нежелательных явлений, связанных с таким взаимодействием, не выявлено.
Индукторы системы цитохрома CYP 3A4. Данных о влиянии индукторов системы цитохрома CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное использование индукторов CYP 3A4 (то имеется рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин надлежит использовать с осторожностью одновременно с индукторами CYP 3A4.
Клинические исследования взаимодействия амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, антацидными средствами на основе алюминия/магния и сильденафилом показали, что данные вещества не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Блокаторы α1-адренорецепторов в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие добавления нежелательных эффектов.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: гипотензивное воздействие и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный результат).
Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства. Амлодипин усиливает воздействие антигипертензивных средств. Клинические исследования лекарственных взаимодействий показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этилового спирта (алкоголя), варфарина и циклоспорина.
Амлодипин не влияет на лабораторные показатели.
Взаимодействия с аторвастатином
Воздействие других одновременно применяемых лекарственных средств на аторвастатин. Аторвастатин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) и считается субстратом для транспортных белков, в частности для белка OATP1B1, осуществляющего транспорт органических анионов в печень. Одновременное использование лекарственных средств, которые являются ингибиторами системы цитохрома CYP 3A4 или транспортных белков, может приводить к повышению плазменных концентраций аторвастатина и риска развития миопатии. Риск может быть также повышен при одновременном применении аторвастатина с иными лекарственными средствами, способными вызвать миопатии, в частности с производными фиброевой кислоты и эзетимибом.
Ингибиторы системы цитохрома CYP 3A4. Исследования показали, что мощные ингибиторы системы цитохрома CYP 3A4 существенно повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови. По возможности надлежит избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир т.д.). В тех случаях, когда это невозможно, аторвастатин надлежит использовать в более низких начальных и более низких максимальных дозах, при этом пациенту предлогается находиться под соответствующим клиническим наблюдением. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (в частности эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина. Увеличенный риск миопатии отмечали при применении эритромицина одновременно со статинами. Исследования лекарственных взаимодействий относительно влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил подавляют активность ферментов цитохрома CYP 3A4 и их одновременное использование с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Поэтому при применении его одновременно с умеренными ингибиторами системы цитохрома CYP 3A4 лечение аторвастатином надлежит назначать в более низкой максимальной дозе, при этом пациенту предлогается находиться под соответствующим клиническим наблюдением. Соответствующий клинический мониторинг предлогается проводить после начала лечения и после коррекции дозировки ингибитора.
Индукторы системы цитохрома CYP 3A4. Одновременное использование аторвастатина с индукторами системы цитохрома P450 3A (эфавиренз, рифампицин, зверобой) может стать причиной различного снижения плазменных концентраций аторвастатина. Учитывая двойственный механизм взаимодействия, характерный для рифампицина (индуцирование активности ферментов цитохрома P450 3A и ингибирования активности белка OATP1B1, осуществляющего транспорт органических анионов в печень), его предлогается использовать одновременно с аторвастатином, поскольку отсроченный прием аторвастатина после рифампицина ассоциируется со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Но при этом неизвестно, какое воздействие рифампицин оказывает наконцентрацию аторвастатина в гепатоцитах. Поэтому если сочетанного приема данных препаратов избежать запрещено, за состоянием пациентов надлежит тщательно наблюдать относительно эффективности лечения.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (в частности циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина. Воздействие ингибиторов белков-транспортеров органических соединений в печень на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах не изучали. Если одновременного применения данных препаратов избежать запрещено, предлогается снижение дозировки и клинический мониторинг эффективности лечения.
Гемфиброзил, производные фиброевой кислоты. Монотерапия фибратами в нечастых случаях ассоциируется с явлениями со стороны мышечной системы, втом числе с рабдомиолизом. Риск развития данных явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения данных препаратов избежать запрещено, для достижения терапевтической цели аторвастатин прописывают в минимальных дозах, при этом состояние пациентов требует соответствующего мониторинга.
Эзетимиб. Монотерапия эзетимибом ассоциируется с явлениями со стороны мышечной системы, в том числе с рабдомиолизом, поэтому риск данных явлений может быть выше при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Пациенты, получающие такое лечение, должны находиться под тщательным наблюдением.
Колестипол. Колестипол уменьшает концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови (приблизительно на 25%). Вместе с тем при одновременном применении аторвастатина и колестипола отмечено более выраженное гиполипидемическое воздействие, чем при применении каждого из препаратов в отдельности.
Фузидовая кислота. Исследования взаимодействий между аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и в случае с иными статинами, при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты в пострегистрационный период отмечены явления со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиз. Механизм данного взаимодействия не выяснен. За состоянием пациентов надлежит постоянно наблюдать. В некоторых случаях может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.
Воздействие аторвастатина на другие лекарственные средства
Дигоксин. При длительном применении дигоксина одновременно с 10 мг аторвастатина отмечено незначительное повышение равновесных концентраций дигоксина. Пациентам, получающим дигоксин, нужен соответствующий мониторинг.
Пероральные контрацептивы. При применении аторвастатина одновременно с пероральными контрацептивами отмечено повышение плазменных концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола.
Варфарин. Тем не менее что клинически значимые взаимодействия аторвастатина с антикоагулянтами отмечали крайне редко, у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию кумаринами, до начала терапии аторвастатином нужно измерять показатель протромбинового времени, при этом мониторинг протромбинового времени на начальном этапе терапии надлежит проводить чаще обычного с целью выявления значительных изменений данного показателя.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось.
Амлодипин. Симптомы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что передозировка при приеме высоких доз может вызвать чрезмерное расширение периферических сосудов и, вероятно, рефлекторную тахикардию. Отмечали случаи развития выраженной и вероятно длительной артериальной гипотензии вплоть до шока и смертельного исхода.
Лечение. Лечение клинически значимой артериальной гипотензии, развившейся вследствие передозировки амлодипина, требует принятия активных мер по поддержанию сердечно-сосудистой деятельности, включающих постоянный контроль дыхания и работы сердца, контроль ОЦК и объема мочи, при этом нужно уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Для восстановления сосудистого тонуса и нормализации АД показано введение сосудосуживающего средства при отсутствии противопоказаний к его применению. Для устранения блокады кальциевых каналов показано в/в введение глюконата кальция.
В некоторых случаях хорошо промывание желудка. Исследования свидетельствуют, что у здоровых добровольцев использование активированного угля втечение максимум 2 ч после приема 10 мг амлодипина уменьшает скорость всасывания последнего.
Поскольку амлодипин активно связывается с белками плазмы крови, диализ будет неэффективным.
Аторвастатин. Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и использование поддерживающих мероприятий в зависимости от конкретного случая. Нужно проведение функциональных печеночных проб и контроль активности КФК. Учитывая, что аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, значительного ускорения клиренса аторвастатина в результате гемодиализа не ожидается.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
