Наименование: Фромилид уно
Действующее вещество
Кларитромицин* (Clarithromycin*)
АТХ
J01FA09 Кларитромицин
Фармакологическая группа
- Антибиотик— макролид [Макролиды и азалиды]
Состав
Описание лекарственной формы
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета, с маркировкой «U» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — антибактериальное.
Фармакодинамика
Кларитромицин считается полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное воздействие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность в условиях in vitro в отношении, как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем, на одно log2 разведение.
Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное воздействие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того, данные в условиях in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин воздействует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания».
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC)— комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Продукция бета-лактамазы не оказывает воздействие на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori. Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2-х пациентов— штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает воздействие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (но безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группыС, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campilobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический результат в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.
Фармакокинетика
Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При приеме повторных доз лекарства кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.
Распределение, метаболизм и выведение
In vitro. Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, возможно, в результате насыщения мест связывания.
Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую концентрацию.
Здоровые. У пациентов, принимающих 500 мг кларитромицина 1 раз в день после приема пищи, Cmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляла 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. T1/2 кларитромицина и метаболита составили 5,3 и 7,7 ч соответственно. При приеме разовой дозировки кларитромицина в лекарственной форме— таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг (2×500 мг), Cmax кларитромицина и его гидроксилированного метаболита в плазме крови составляла 2,4 и 0,67 мкг/мл соответственно. T1/2 кларитромицина при приеме в дозе 1000 мг составил 5,8 ч, тогда как аналогичный показатель для 14-ОН-кларитромицина составил 8,9 ч. Tmax при приеме внутрь как 500, так и 1000 мг кларитромицина составил приблизительно 6 ч. Cmax 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина, в то время как T1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к удлинению с повышением дозировки. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозировках указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозировках.
Почками выводится приблизительно 40% принятой внутрь дозировки кларитромицина; кишечником— где-то 30%.
Пациенты. Кларитромицин и его метаболит (14-ОН-кларитромицин) быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (т.е. только 1–2% от концентрации в сыворотке крови при правильной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях зачастую в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.
Нарушение функции печени. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозировки кларитромицина не требуется. Css в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Css 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых пациентов.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются Cmax и Cmin кларитромицина в плазме крови, T1/2, AUC кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста концентрация кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина) в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Но после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное воздействие на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Показания препарата Фромилид® уно
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония);
инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов (тонзиллит, фарингит, синусит, острый средний отит);
инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа).
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства и другим макролидам;
тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);
одновременный прием кларитромицина со следующими лекарствами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. «Взаимодействие»);
одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (см. «Взаимодействие»);
одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь (см. «Взаимодействие»);
одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Взаимодействие»);
одновременное использование кларитромицина с колхицином;
удлинение интервала QT на ЭКГ в анамнезе, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ);
тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при использовании кларитромицина (см. «Особые указания»);
порфирия;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (по показаниям: тонзиллит, острый средний отит), до 12 лет (по другим показаниям).
С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для в/в применения (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с лекарствами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, в частности, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (в частности, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с лекарствами, индуцирующими изофермент CYP3A4, в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем); одновременный прием с иными ототоксичными лекарствами, особенно аминогликозидами; одновременный прием со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A4 (в частности флувастатин); пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин), а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол); беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.
Использование кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) вероятно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью нужно прекратить.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто— ≥1/10; часто— от ≥ 1/100 до <1/10; нечасто— от ≥1/1000 до <1/100; редко— от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко— <1/10000; частота неизвестна— не может быть оценена на основе имеющихся данных. В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Аллергические реакции: часто— кожная сыпь; нечасто— анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, буллезный1 дерматит, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; частота неизвестна— анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто— головная боль, бессонница; нечасто— потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3; частота неизвестна— судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов: часто— интенсивное потоотделение; частота неизвестна— акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна— почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто— анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто— мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна— рабдомиолиз2,5, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто— диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто— эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4; частота неизвестна— острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто— бронхиальная астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.
Со стороны органов чувств: часто— дисгевзия (извращение вкуса); нечасто— вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна— глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны ССС: часто— вазодилатация1; нечасто— внезапная остановка сердца1, мерцательная аритмия1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, трепетание предсердий; частота неизвестна— желудочковая тахикардия, в т.ч. типа «пируэт».
Лабораторные показатели: часто— отклонение лабораторных показателей функции печени; нечасто— повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1 в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активности AJIT, ACT, ГГТ4, ЩФ4, ЛДГ4 в плазме крови; частота неизвестна— агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения МНО, удлинение ПВ, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Прочие: нечасто— недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто— целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна— псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов со СПИД и иными иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты лекарства от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой появления, такие как: одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия, у 2–3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У незначительного числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
5 В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с иными ЛС, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
Взаимодействие
Использование следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с способностью развития серьезных побочных эффектов
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол. При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в т.ч. желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном использовании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением лекарствами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное использование кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное использование с кларитромицином увеличивет их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными лекарствами. В случае необходимости применения кларитромицина надлежит прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин надлежит использовать с осторожностью в случае комбинированной терапии с иными статинами. Предлогается использовать статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (в частности флувастатин). В случае необходимости одновременного приема предлогается принимать наименьшую дозу статина. Надлежит контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Воздействие других лекарственных препаратов на кларитромицин
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно к снижению его эффективности. Кроме того, нужно наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном использовании рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозировки или переход на альтернативное лечение
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и таким образом понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический результат, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина— метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический результат может снижаться при одновременном использовании кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин. Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном использовании с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC надлежит рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной Css кларитромицина и AUC на 33 и 18 % соответственно. При этом одновременный прием существенно не влиял на среднюю Css активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозировки кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир. Фармакокинетическое обследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозировки у пациентов с правильной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозировки: при Cl креатинина 30–60 мл/мин дозировка кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Ритонавир не надлежит одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Воздействие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид). Вероятно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном использовании кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими лекарствами надлежит регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также надлежит контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
Дизопирамид. При постмаркетинговом использовании сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Нужно контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном использовании кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин. При одновременном использовании кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (в частности производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное использование кларитромицина с некоторыми гипогликемическими лекарствами (в частности натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Предлогается тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Одновременный прием кларитромицина, который как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин надлежит с осторожностью использовать у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозировки лекарства, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также по возможности должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (в частности варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты. При одновременном приеме варфарина и кларитромицина вероятно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение ПВ. В случае одновременного применения с варфарином или иными непрямыми антикоагулянтами нужно контролировать МНО и ПВ.
Омепразол. Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном использовании кларитромицина и омепразола плазменные Css омепразола были увеличены (Cmax, AUC0–24 и T1/2 увеличились на 30, 89 и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 ч составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное использование кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ При использовании этих препаратов одновременно с кларитромицином надлежит рассмотреть способность уменьшения дозировки силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин. При одновременном использовании кларитромицина и теофиллина или карбамазепина вероятно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин. Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Но в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к существенно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозировки толтеродина при одновременном использовании ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (в частности алпразолам, мидазолам, триазолам). При одновременном использовании мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное использование кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином используется мидазолам в лекарственной форме раствор для в/в введения, надлежит тщательно контролировать состояние пациента для вероятной коррекции дозировки мидазолама. Такие же меры предосторожности надлежит использовать и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном использовании кларитромицина и триазолама вероятно воздействие на ЦНС, в частности сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения предлогается следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействия с иными лекарствами
Аминогликозиды. При одновременном приеме кларитромицина с иными ототоксичными лекарствами, особенно аминогликозидами, нужно соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин. Колхицин считается субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Надлежит контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов приклонного возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное использование кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания»).
Дигоксин. Предполагается, что дигоксин считается субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина надлежит тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин. Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению Css зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия возможно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли вероятно при использовании кларитромицина в/в.
Фенитоин и вальпроевая кислота. Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с лекарствами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при одновременном использовании с кларитромицином предлогается определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир. Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное использование кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина, уменьшение его дозировки у пациентов с правильной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) дозировка кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина надлежит понизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, запрещено использовать одновременно с ингибиторами протеаз.
БКК. При одновременном использовании кларитромицина и БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем), надлежит соблюдать осторожность, поскольку существует риск появления артериальной гипотензии. При одновременном использовании могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и БКК. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может увеличить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, надлежит тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир. Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное использование кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира в плазме крови на 177 и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном использовании этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозировки не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинарином/ритонавиром. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром надлежит учитывать потенциальное воздействие ритонавира на кларитромицин.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая.
Взрослым и детям старше 12 лет— по 1 табл. (500 мг) 1 раз в день.
При тонзиллитах и средних отитах: взрослым и детям старше 18 лет— по 1 табл. (500 мг) 1 раз в день.
При тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 2 табл. (1000 мг) 1 раз в день.
Обычная длительность лечения— от 5 до 14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.
Нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) использование лекарства Фромилид® уно противопоказано. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин) дозу лекарства уменьшают вдвое, что составляет не более 500 мг (1 табл.) в день.
Передозировка
Симптомы: прием внутрь большой дозировки кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: при передозировке надлежит удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других лекарственных препаратов группы макролидов.
Особые указания
Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции нужно назначить соответствующую терапию.
При использовании кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без).
Печеночная дисфункция может быть тяжелой, однако зачастую считается обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд, болезненность живота при пальпации, нужно срочно прекратить терапию кларитромицином.
При наличии хронических заболеваний печени нужно проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов сыворотки крови.
При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в т.ч. кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile.
Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, нужно подозревать у всех пациентов с появлением диареи после применения антибактериальных средств. После проведения курса антибиотикотерапии нужно тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 мес после применения антибиотиков.
Кларитромицин надлежит с осторожностью использовать у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин), а также при одновременном использовании с антиаритмическими лекарствами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном использовании кларитромицина с этими лекарствами надлежит регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
Вероятно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин надлежит использовать в комбинации с соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест определения чувствительности к антибиотикам.
Макролиды возможно использовать при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), заболеваниях acne vulgaris и рожа, а также в тех ситуациях, когда запрещено использовать пенициллин.
В случае возникновения острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) нужно сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.
В случае одновременного применения с варфарином или иными непрямыми антикоагулянтами нужно контролировать МНО и ПВ (см. «Взаимодействие»).
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Данные относительно влияния кларитромицина на возможность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют. Надлежит принимать во внимание потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при использовании данного лекарства.
Надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг. По 5 или 7 табл. помещают в блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. 1 бл. (по 5 табл.) помещают в пачку картонную; 1 или 2 бл. (по 7 табл.) помещают в пачку картонную.
Производитель
КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501, Ново место, Словения.
При расфасовке и/или упаковке на российском предприятии указывается: ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, 50.
Тел.: (495) 994-70-70; факс: (495) 994-70-78.
Представительство АО «КРКА, д.д., Ново место» в РФ/организация, принимающая претензии потребителей: 125212, Москва, Головинское шоссе, 5, корп. 1, эт. 22.
Тел.: (495) 981-10-88; факс (495) 981-10-90.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Фромилид® уно
В сухом месте, при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Фромилид® уно
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
