Наименование: БЕРЛИПРИЛ®, Berlin-Chemie AG
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Берлиприл (эналаприла малеат) — это соль малеиновой кислоты эналаприла, являющаяся производным двух аминокислот, L-аланина и L-пролина.
Механизм действия. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является пептидилдипетидазой, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, проявляющий вазоконстрикторное действие. После всасывания эналаприл подвергается гидролизу с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ. В результате такого угнетения АПФ концентрация ангиотензина II в плазме крови снижается, что, в свою очередь, приводит к повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и к уменьшению секреции альдостерона.
Структура АПФ идентична структуре киназы II. Таким образом, Берлиприл может также блокировать распад брадикинина, пептида, который является мощным вазодилататорам. Однако роль, которую играет данный эффект в терапевтическом действии препарата, остается неизученной.
Механизм антигипертензивного действия препарата Берлиприл, в первую очередь, связан с угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Но Берлиприл снижает АД даже у пациентов с низкорениновой формой гипертензии.
Применение Берлиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД и в горизонтальном, и в вертикальном положении, без существенного повышения ЧСС.
В редких случаях возникает симптоматическая ортостатическая гипотензия. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД происходит лишь через несколько недель терапии. Резкое прекращение терапии Берлиприлом не связано с резким повышением АД.
Эффективное подавление активности АПФ обычно наступает через 2–4 ч после перорального применения индивидуальной дозы эналаприла. Антигипертензивное действие, как правило, отмечают уже через 1 ч после применения, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие продолжается в течение не менее 24 ч.
Исследование гемодинамики у больных эссенциальной АГ доказало, что снижение АД сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением МОК, но ЧСС почти не менялась. После применения Берлиприла кровообращение в почках увеличивалось; степень клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаков задержки солей и жидкости не отмечено. Однако у пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации до начала терапии была низкой, этот показатель, как правило, повышался.
В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с диабетом и без него, а также с заболеваниями почек после приема эналаприла малеата наблюдалось снижение альбуминурии, а также уменьшение выделения с мочой IgG и общего белка.
При одновременном применении диуретиков группы тиазидов антигипертензивное действие Берлиприла носит аддитивный характер. Берлиприл может предупреждать или уменьшать проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидами.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих препараты группы сердечных гликозидов и диуретиков, после перорального или в/в применения Берлиприла отмечено уменьшение периферического сопротивления и снижение АД. МОК увеличивался, тогда как ЧСС (которая у пациентов с сердечной недостаточностью обычно повышена), наоборот, снижалась. Также снижалось давление в конечных легочных капиллярах. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определенные по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, улучшились. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.
У пациентов с сердечной недостаточностью от легкой и до средней степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличение сердца и сердечной недостаточности, определенных по убыванию конечного диастолического и систолического объема в левом желудочке и по возрастанию фракции выброса.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучали популяцию пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <35%). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приема плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо у 818 лиц развилась сердечная недостаточность или наступила смерть (38,6%) по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла (29,8%) (снижение риска: 29%; 95% доверительный интервал (ДИ) 21–36%; p<0,001). 518 пациентов в группе плацебо (24,5%) и 434 в группе эналаприла (20,6%) умерли или были госпитализированы из-за развития сердечной недостаточности или осложнения уже существующего заболевания (снижение риска 20%; 95% ДИ: 9–30%; p<0,001).
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, терапевтическое исследование) изучали популяцию пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса <35%). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение по поводу сердечной недостаточности, были рандомизированно разделены на группы приема плацебо (n=1284) или эналаприла малеата (n=1285). В группе плацебо зарегистрировано 510 (39,7%) случаев смерти по сравнению с 452 (35,2%) случаями в группе эналаприла (снижение риска: 16%; 95% ДИ: 5–26%; p=0,0036). В группе плацебо умер 461 пациент вследствие сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18%; 95% ДИ: 6–28%; p<0,002) главным образом по причине уменьшения летальности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла; снижение риска: 22%; 95% ДИ: 6–35%). Несколько пациентов умерли или были госпитализированы из-за прогрессирования сердечной недостаточности (736 пациентов в группе плацебо и 613 — в группе эналаприла; снижение риска: 26%; 95% ДИ: 18–34%; p<0,0001). В целом, у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23% (95% ДИ: 11–34%; p<0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20% (95% ДИ: 9–29%; p<0,001).
В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом и VA NEPHRON-D — The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения диабетической нефропатии) изучали применение ингибитора АПФ в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводили среди пациентов, имевших сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание в анамнезе, или сахарный диабет II типа, что сопровождалось признаками повреждения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований не установлено благоприятного эффекта по результатам почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижения смертности, тогда как отмечен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая похожие фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.
Именно поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно назначать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Целью исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Применение алискирена при диабете II типа с использованием сердечно-почечных конечных точек) было определить преимущества применения алискирена по сравнению со стандартной терапией ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или обоими одновременно. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска возникновения нежелательных явлений. Смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания и инсульта чаще возникала в группе алискирена, чем в группе плацебо, а также серьезные нежелательные явления, которые являются предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция).
Дети. Существуют некоторые данные по применению препарата у детей с АГ в возрасте >6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с АГ в возрасте от 6 до 16 лет, у которых масса тела составляла ≥20 кг, а скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2, пациенты с массой тела <50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела ≥50 кг получали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При приеме 1 раз в сутки эналаприла малеат снижал АД в зависимости от дозы. Дозозависимый антигипертензивный эффект отмечен во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследуемых доз 0,625 и 1,25 мг, что соответствует в среднем 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, не выявлено соответствующей антигипертензивной эффективности. Максимальная доза препарата, которую изучали в ходе исследования, составила 0,58 мг/кг (до 40 мг) ежедневно. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема эналаприла малеат быстро всасывается и его Cmax в плазме крови достигается через 1 ч. Степень всасывания эналаприла малеата составляет 60% принятой дозы. Прием пищи на всасывание Берлиприла не влияет. После всасывания эналаприла малеат, принятый внутрь, подвергается быстрому и полномасштабному гидролизу до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Пик концентрации эналаприлата в плазме крови достигается через 4 ч после приема пероральной дозы эналаприла.
Эффективное время полунакопления эналаприлата после многократного перорального применения составляет 11 ч.
Распределение. В диапазоне терапевтически значимых концентраций у человека связывание с белками плазмы не превышает 60%.
Биотрансформация. Кроме преобразования в эналаприлат, данных о дальнейшем значимом метаболизме эналаприла малеата нет.
Выведение. Эналаприлат выделяется преимущественно почками. Основным компонентом в моче является эналаприлат, количество которого составляет 40% принятой дозы, и неизмененный эналаприла малеат (примерно 20%).
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция эналаприла малеата и эналаприлата в организме повышена. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) значение AUC (площадь под кривой) эналаприлата при постоянном применении 5 мг/сут было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) значение AUC было примерно в 8 раз выше. На этой стадии почечной недостаточности эффективный T½ эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется, а достижение стационарного уровня замедляется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Эналаприлат можно удалить из крови с помощью гемодиализа. Степень его диализации составляет 62 мл/мин.
Дети. Проведены исследования фармакокинетики с применением многократных доз у 40 детей с АГ в возрасте от 2 мес до 16 лет, принимавших эналаприла малеат перорально в дозе 0,07–0,14 мг/кг/сут. В фармакокинетике эналаприлата значимых отличий между детьми и взрослыми не выявлено. Результаты свидетельствуют об увеличении AUC (при нормировании доз в расчете на массу тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не отмечено, если дозы нормировались в расчете на площадь тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полунакопления эналаприлата составил 14 ч.
Кормление грудью. Через 4–6 ч после приема однократной пероральной дозы 20 мг у 5 женщин после родов средняя Cmax эналаприла в молоке равна 1,7 мкг/л (диапазон 0,54–5,9 мкг/л). Cmax эналаприлата в грудном молоке составила 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); эти концентрации наблюдались в разное время суток. Исходя из значений Cmax в молоке, максимальный объем потребления ребенком, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16% материнской дозы.
Cmax эналаприла в молоке женщины, которая перорально принимала эналаприл в дозе 10 мг/сут в течение 11 мес, составила 2 мкг/л через 4 ч после приема дозы, а Cmax эналаприлата — 0,75 мкг/л примерно через 9 ч после приема дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в молоке измерялось в течение суток и составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л соответственно.
Невозможно было определить концентрацию эналаприлата в молоке (<0,2 мкг/л) через 4 ч после приема однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не определены.
Состав и форма выпуска
БЕРЛИПРИЛ® 5
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, желатин, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмалгликолят натрия типа А.
№ UA/7553/01/03 от 17.11.2014 до 17.11.2019По рецепту
БЕРЛИПРИЛ® 10
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, крахмалгликолят натрия типа А, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид коричневый (Е172).
№ UA/7553/01/01 от 15.03.2013 до 15.03.2018По рецепту
БЕРЛИПРИЛ® 20
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, крахмалгликолят натрия типа А, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид красный (Е 172).
№ UA/7553/01/02 от 15.03.2013 до 15.03.2018По рецепту
Показания
лечение АГ. Лечение сердечной недостаточности с имеющимися симптомами. Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35%).
Применение
прием пищи не влияет на процесс всасывания Берлиприла.
Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и от влияния препарата на АД.
АГ. Начальная доза Берлиприла составляет 5–20 мг, в зависимости от степени тяжести АГ и состояния пациента (см. далее). Препарат Берлиприл принимают 1 раз в сутки.
При АГ легкой степени рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5–10 мг.
У пациентов с выраженной активацией РААС (например при реноваскулярной гипертензии, недостатке в организме солей и/или жидкости, декомпенсации сердечной деятельности или тяжелой АГ) после приема начальной дозы может возникнуть значительное снижение АД. У таких пациентов лечение следует начинать с дозы 5 мг или с меньшей дозы и под тщательным наблюдением врача.
При предварительной терапии диуретиками в высоких дозах может развиваться гиповолемия и возникать риск развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Поэтому таким пациентам рекомендуется начинать лечение Берлиприлом в дозе 5 мг или в меньшей дозе и по возможности за 2–3 дня до начала терапии отменить диуретики. Также рекомендуется контроль функции почек и уровня калия в сыворотке.
Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг эналаприла в сутки, а максимальная — 40 мг/сут.
Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка. При лечении сердечной недостаточности Берлиприл назначают дополнительно к диуретикам, препаратам наперстянки или блокаторам β-адренорецепторов. Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг. Для того чтобы определить влияние препарата на АД, терапию следует начинать под тщательным наблюдением врача. Если после начала лечения препаратом Берлиприл при сердечной недостаточности симптоматическая артериальная гипотензия не возникает или она устраняется, дозу следует постепенно повышать до общепринятой поддерживающей дозы 20 мг, которую принимают однократно или в зависимости от переносимости пациента делят на 2 приема. Такое титрование дозы рекомендуется проводить в течение первых 2–4 нед терапии. Максимальная доза составляет 40 мг эналаприла в сутки, которую следует разделить на 2 приема.
Рекомендуемое титрование дозы препарата Берлиприл у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка
*Следует соблюдать особую осторожность относительно пациентов с нарушением функции почек и пациентов, которые принимают диуретики (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Перед и после начала терапии препаратом Берлиприл следует провести тщательный контроль АД и функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), поскольку были зарегистрированы сообщения о развитии артериальной гипотензии и (реже) почечной недостаточности. Перед началом лечения препаратом Берлиприл по возможности снижают дозу диуретиков, которую применяют пациенты. Гипотензивная реакция в начале лечения Берлиприлом не является признаком ее развития при длительном лечении и не исключает его дальнейшего применения. Также следует контролировать уровень калия в плазме и функцию почек.
Почечная недостаточность. Как правило, следует увеличить интервалы между приемами препарата и/или снизить дозу.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: пациенты, которые получают лечение методом гемодиализа.
Эналаприлат подвергается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректируют в зависимости от степени снижения АД.
Пациентам с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) одновременное назначение эналаприла и ингибитора ренина — алискирена — противопоказано (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Дозу следует подбирать в соответствии с состоянием почек пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети с АГ в возрасте >6 лет. Клинические данные по применению Берлиприла у больных педиатрического профиля с АГ ограничены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Если пациент способен глотать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от его состояния, степени снижения АД и массы тела. Для детей с массой тела от 20 до <50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг, а для пациентов с массой тела ≥50 кг — 5 мг. Берлиприл назначают 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента. Не следует превышать максимальную суточную 20 мг для пациентов с массой тела от 20 кг до <50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела более 50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: дети).
Берлиприл не рекомендуется детям с показателем клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 из-за отсутствия соответствующей информации.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эналаприла малеату, к одному из компонентов препарата или другим ингибиторам АПФ. Наличие в анамнезе ангионевротического отека, который развился вследствие применения ингибиторов АПФ. Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. Противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
Противопоказано назначать Берлиприл одновременно с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом и нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2).
Побочные эффекты
для оценки частоты возникновения побочных эффектов, которые развились при применении эналаприла, используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (оценка не может быть произведена по имеющимся данным).
В большинстве случаев применения препарата Берлиприл побочные эффекты были легкими, временными и не требовали прекращения лечения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (апластическая и гемолитическая в том числе); редко — нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, увеличение лимфатических узлов, аутоиммунные заболевания.
Эндокринные нарушения: неизвестно — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны нервной системы и психических расстройств: часто — депрессия, головная боль; нечасто — спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение; редко — нарушение сна, изменение характера сновидений.
Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — головокружение; часто — артериальная гипотензия (ортостатическая гипотензия в том числе), синкопе, боль в грудной клетке, нарушение сердечного ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто — ортостатическая гипотензия, усиленное сердцебиение, инфаркт миокарда или церебральный инсульт (частота возникновения сопоставима с показателями в группе плацебо, а также в группах активного контроля в клинических исследованиях), вероятно вследствие значительного снижения АД у пациентов с наличием высоких факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — синдром Рейно.
Со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: очень часто — кашель; часто — диспноэ; нечасто — ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма; редко — легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе, изменение вкуса; нечасто — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, отсутствие аппетита, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва; редко — стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящей системы: редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (печеночный некроз в том числе), холестаз (желтуха в том числе).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — потоотделение, зуд, крапивница, алопеция; редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.
Зарегистрированы сообщения о комплексе симптомов, который может сопровождаться некоторыми или всеми следующими явлениями: лихорадкой, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, повышением титра антиядерных антител (ANA), повышением СОЭ, эозинофилией и лейкоцитозом. Могут возникать кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — астения; часто — повышенная утомляемость; нечасто — мышечные судороги, приливы, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.
Данные лабораторного обследования: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в плазме; нечасто — повышение уровня мочевины в плазме, гипонатриемия; редко — повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей билирубина в сыворотке.
Особые указания
симптоматическая артериальная гипотензия. У пациентов с неосложненной АГ артериальная гипотензия отмечена редко. При недостатке жидкости в организме, например в результате применения диуретиков, приема пищи с низким содержанием соли, проведения гемодиализа, диареи или рвоты, у больных АГ при лечении Берлиприлом симптоматическая артериальная гипотензия развивается чаще (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью, или без таковой, также может наблюдаться артериальная гипотензия. Чаще всего это возникает у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью на фоне применения высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или снижения функции почек. У таких пациентов начинать терапию Берлиприлом следует под наблюдением врача, который контролирует подбор дозы Берлиприла и/или диуретика.
Это также касается пациентов с ИБС или с цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или к инсульту. В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и провести, в случае необходимости, в/в инфузию р-ра натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия при применении Берлиприла не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое можно продолжить после нормализации АД, благодаря компенсации ОЦК. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД под влиянием Берлиприла может происходить снижение АД. Такой эффект полностью ожидаем и, как правило, не является поводом для отмены препарата. Если снижение АД станет устойчивым к действию лекарственных средств, то может возникнуть необходимость снижения дозы Берлиприла и/или отмены диуретика или Берлиприла.
Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в случае применения других вазодилататоров, следует с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам, у которых в левом желудочке имеется обструкция клапанов и препятствие в области выносного тракта, и избегать применения этих препаратов при кардиогенном шоке, что сопровождается недостаточностью кровообращения, и при явном гемодинамическом препятствии в области выносного тракта.
Нарушение функции почек. У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу эналаприла малеата следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а затем поддерживающую дозу — в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов контроль калия и креатинина в плазме крови является рутинным в рамках обычного медицинского наблюдения. В частности, были сообщения о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла, преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, которые были первопричиной болезни, в том числе со стенозом почечных артерий. Такая почечная недостаточность носит обратимый характер при условии ее своевременной диагностики и соответствующего лечения.
У некоторых больных АГ, не имевших ранее явного заболевания почек, комбинация эналаприла с диуретическим средством может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы эналаприла и/или отмене диуретика. В такой ситуации следует рассмотреть возможность стеноза почечных артерий как причину этих явлений (см. раздел «Реноваскулярная гипертензия»).
Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует высокий риск снижения АД или развития почечной недостаточности. При этом может возникнуть потеря функции почек, которая проявляется только незначительными изменениями показателей креатинина в сыворотке крови. Лечение этих пациентов следует начинать с низких доз и под наблюдением врача, тщательно титруя дозу и контролируя функцию почек.
Трансплантация почек. Опыт применения Берлиприла у пациентов, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует, поэтому лечение таких больных этим препаратом не рекомендуется.
Нарушение функции печени. При лечении ингибиторами АПФ изредка развивался синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до молниеносного печеночного некроза, (иногда) с летальным исходом. Патогенез этого синдрома неясен. У пациентов, у которых при лечении ингибиторами АПФ возникает желтуха или выраженное повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить терапию ингибиторами АПФ и назначить соответствующее лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз. Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска нейтропения возникает редко. Однако пациентам с коллагенозом с вовлечением в процесс сосудов, а также получающим иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид или пациентам с несколькими факторами риска эналаприл малеат следует назначать с осторожностью, особенно если имеет место ограничение функции почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Если такие пациенты получают эналаприл, то им рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов в крови, и они обязаны информировать врача о всех признаках любой инфекции.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Зарегистрированы сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая Берлиприл. Эти явления могут возникнуть во время лечения в любой момент. В таком случае препарат Берлиприл необходимо немедленно отменить и установить тщательное наблюдение пациента, чтобы к выписке из больницы убедиться в полном обратном развитии симптомов. Даже в случае, когда ангионевротический отек поразил только язык при отсутствии дыхательной недостаточности, необходимо дополнительное наблюдение, поскольку назначение антигистаминных средств и кортикостероидов может быть недостаточным.
Также зафиксированы сообщения о единичных летальных случаях на фоне развития отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск возникновения обструкции дыхательных путей, особенно у больных, перенесших операцию на дыхательных путях. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, например п/к введение р-ра эпинефрина в соотношении 1:1000 (0,3–0,5 мл), и/или принять меры для обеспечение проходимости дыхательных путей.
У больных негроидной расы по сравнению с представителями других рас зарегистрирована большая частота случаев ангионевротического отека при терапии ингибиторами АПФ.
У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, вызванного не ингибиторами АПФ, возможно, повышен риск его развития при применении ингибиторов АПФ (также см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда насекомых. Изредка при проведении десенсибилизирующей терапии против яда насекомых и одновременном применении ингибиторов АПФ отмечали анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Эти реакции можно устранить, временно отменив ингибиторы АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.
Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза ЛПНП с применением декстран-сульфата изредка возникали анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Если ЛПНП-аферез показан, то ингибиторы АПФ также временно заменяют другими средствами для лечения АГ и сердечной недостаточности.
Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа. При проведении гемодиализа с использованием мембран с высокой плотностью потока (например AN 69) и одновременном применении ингибиторов АПФ существует риск появления анафилактоидных реакций. Поэтому таким пациентам следует использовать или другой тип мембраны для диализа, или гипотензивное средство другого класса.
Пациенты с сахарным диабетом. Пациентам с сахарным диабетом одновременное применение эналаприла и алискирена противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам с сахарным диабетом, получающим лечение пероральными антигипергликемическими средствами или инсулином, и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, в первый месяц комбинированной терапии следует тщательно контролировать показатели сахара в крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Кашель. Есть сообщения о случаях кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ. Типичным является отсутствие мокроты, кашель носит устойчивый характер и проходит после отмены лечения. Кашель вследствие терапии ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Оперативные вмешательства/анестезия. У пациентов, у которых проводят обширное оперативное вмешательство или анестезию с помощью препаратов, снижающих АД, эналаприл блокирует образование ангиотензина II в качестве реакции на компенсаторную секрецию ренина. Если развивается артериальная гипотензия, ее происхождение связывают с этим механизмом действия, она корректируется с помощью увеличения ОЦК.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ, в том числе эналаприлом, отмечали повышение концентрации уровня калия в сыворотке. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные факторы, в частности дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид); препараты калия или калийсодержащие заменителей соли; а также одновременное назначение других лекарственных средств, которые способны повышать уровень калия в плазме крови (например гепарин). При применении препаратов калия, калийсберегающих лекарственных средств или калийсодержащих заменителей соли у пациентов с нарушением функции почек возможно значительное повышение уровня калия в сыворотке. Гиперкалиемия способна привести к развитию тяжелых аритмий, иногда с летальным исходом. Если применение этих препаратов одновременно с эналаприлом считается целесообразным, то лечение следует проводить с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Литий. В целом препараты лития не рекомендуется комбинировать с эналаприлом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Двойная блокада РААС. Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (в том числе вплоть до ОПН). Поэтому осуществлять двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.
Если двойная блокада считается необходимой, проводить терапию следует под тщательным наблюдением врача и осуществлять периодический мониторинг функции почек, уровней электролитов и АД.
У пациентов с диабетической нефропатией одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется.
Лактоза. Берлиприл содержит лактозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот препарат назначать не следует. Содержание лактозы в 1 таблетке препарата Берлиприл не превышает 200 мг.
Этнические различия. Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы, возможно, из-за высокой распространенности низкого уровня ренина среди представителей негроидной расы с АГ.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Противопоказано применять препарат у беременных и женщин, планирующих беременность.
Если беременность диагностирована во время терапии, применение ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо.
Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза в результате применения ингибиторов АПФ в I триместр беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых во время беременности доказана.
Терапия ингибиторами АПФ во II и III триместр беременности вызывает фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
В случае применения ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности не исключено появление эффектов фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и эффектов у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).
У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, что может привести к снижению функции почек плода, и контрактуре мышц конечностей, деформации костей черепа и лица, гипоплазии легких.
В случае появления эффектов фетотоксичности во время терапии ингибиторами АПФ во II и III триместр беременности пациенткам показано УЗИ для проверки функции почек и состояния костей черепа.
Детей, матери которых во время беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Период кормления грудью. Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в молоке матери в незначительной концентрации. Несмотря на то что незначительные концентрации ингибиторов АПФ клинического значения не имеют, во время кормления грудью недоношенных младенцев и в первые недели жизни применять Берлиприл не рекомендуется из-за наличия риска воздействия на сердечно-сосудистую систему и функцию почек ребенка, а также из-за недостаточного опыта клинического применения Берлиприла. В остальных случаях лечение Берлиприлом женщин, которые кормят грудью, можно рассматривать только при крайней необходимости и только под наблюдением врача с целью контроля побочных эффектов у младенца.
Фертильность. Исследований относительно эффектов Берлиприла на фертильность человека не проводили.
Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют об отсутствии влияния эналаприла на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.
Дети. Берлиприл противопоказан детям в возрасте младше 6 лет. Данные по эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей старше 6 лет с АГ ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата у детей в возрасте старше 2 мес ограничены. Берлиприл предназначен только детям с АГ, но он не рекомендуется для применения при других показаниях.
Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять Берлиприл у детей со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения и слабости.
Взаимодействия
другие антигипертензивные препараты. Одновременное применение этих средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла малеата. Сочетанное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами также может приводить к дальнейшему снижению АД.
Калийсберегающие диуретики или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают вызванные диуретиками потери калия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке. Если из-за выявленной гипокалиемии одновременное применение все же необходимо, то их следует применять очень осторожно и при частом контроле уровня калия в сыворотке (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Диуретики (тиазидового ряда или петлевые диуретики). Предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприла малеатом привести к гиповолемии и таким образом повысить риск развития гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Гипотензивный эффект можно снизить, если отменить диуретик, компенсировать недостаток жидкости или солей в организме или если начать терапию эналаприла малеатом с низких доз.
Противодиабетические лекарственные средства. Результаты эпидемиологических исследований указывают, что при одновременном применении ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) возможно усиление гипогликемического действия и возникновения риска развития гипогликемии. Очевидно, такие случаи имеют место, в частности, для первых недель комбинированного лечения, а также у пациентов со снижением функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Литий. Были сообщения о проходящем повышении концентрации лития в сыворотке крови и о его токсических эффектах при одновременном применении с ингибиторами АПФ. При сочетанном применении диуретиков тиазидового ряда и ингибиторов АПФ может повыситься концентрация лития в сыворотке и тем самым — риск интоксикации литием. Поэтому одновременное применение эналаприла малеата и лития не рекомендуется; если эта комбинация все же необходима, то следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для анестезии и наркоза. Одновременное применение ингибиторов АПФ с определенными средствами для наркоза, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками может усилить снижение АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ.
При одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы АПФ, уровень калия в сыворотке крови повышается и может привести к ухудшению функции почек. Эти явления, как правило, носят обратимый характер. В редких случаях может иметь место ОПН, особенно у пациентов со снижением функции почек (например пациенты пожилого возраста или больные с уменьшенным количеством жидкости в организме, в том числе вследствие применения диуретиков).
Поэтому следует с осторожностью назначать такую комбинацию лекарственных средств пациентам с нарушенной функцией почек. Как в начале лечения одновременно с указанными средствами, так и периодически после окончания их применения необходимо обеспечить соответствующее поступление жидкости в организм и контроль функции почек.
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что по сравнению с применением монокомпонентных средств, оказывающих влияние на РААС, двойная блокада РААС при одновременном применении с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с повышенной частотой возникновения нежелательных явлений, таких как, например, гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе ОПН) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты золота. В редких случаях зарегистрировано возникновение нитритоидних реакций (отек лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у больных, получавших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и ингибиторами АПФ, в том числе эналаприлом.
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Спирт. Спирт усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства и блокаторы β-адренорецепторов. Отсутствуют противопоказания к одновременному применению эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, применяемых в кардиологии), тромболитическими средствами и блокаторами β-адренорецепторов.
Передозировка
сведения о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными признаками передозировки до сих пор считаются выраженная артериальная гипотензия, которая возникает примерно через 6 ч после приема препарата, блокада РААС и ступор. Другими симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть недостаточность кровообращения, потеря электролитов, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, усиленное сердцебиение, брадикардия, головокружение, ощущение страха и кашель. После применения 300 мг и 440 мг эналаприла в сыворотке крови были определены концентрации эналаприлата в 100 и 200 раз соответственно выше показателей, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.
Для лечения рекомендуется в/в инфузия р-ра натрия хлорида. При снижении АД пациент должен занять горизонтальное положение и поднять нижние конечности.
Также возможно инфузионное введение ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был применен недавно, то следует принять меры по выведению эналаприла малеата (например вызвать рвоту, промыть желудок, назначить адсорбенты и натрия сульфат). Эналаприлат удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа). При резистентной брадикардии показан электрокардиостимулятор. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови.
Условия хранения
Берлиприл 10: при температуре не выше 25 °С; Берлиприл5 и Берлиприл 20: при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
