Наименование: ВАЗИЛИП® , KRKA
Фармакологические свойства
фармакодинамика. После перорального приема симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной β-гидроксикислотной формы, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза ХС).
Подтверждено, что симвастатин понижает как нормальные, так и повышенные концентрации ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и как правило катаболизируются рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продуцирования и повышения катаболизма ХС ЛПНП. Также при использовании симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивет уровень ХС ЛПВП и понижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Высокий риск развития ИБС и наличия ИБС
В исследованиях HPS (Heart Protection Study) эффект терапии симвастатином оценен у 20 536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиполипидемией или без нее, с ИБС и иными окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В данных исследованиях продолжительностью около 5 лет 10 269 пациентов принимали симвастатин в дозе 40 мг/сут и 10 267 пациентов — плацебо. В начале исследования у 6793 (33%) пациентов уровень ЛПНП составлял <116 мг/дл, 5063 (25%) пациентов — 116–135 мг/дл и 8680 (42%) пациентов — >135 мг/дл.
Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо существенно понижает риск наступления летального исхода у пациентов (1328, или 12,9%, против 1507, или 14,7%, соответственно; р=0,0003) по разным причинам, в связи со снижением летальности от инфаркта миокарда на 18% (587, или 5,7%, против 707, или 6,9%; р=0,0005, снижение абсолютного риска — 1,2%). Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин понижает риск развития крупных коронарных приступов (составлен конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ИБС) на 27% (р<0,0001). Симвастатин понижает потребность в прохождении процедуры реваскуляризации коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляризации периферических и некоронарных сосудов на 30% (р<0,0001) и 16% (р=0,006) соответственно.
Симвастатин понижает риск появления инсульта на 25% (р<0,0001), ишемического инсульта — на 30% (р<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин понижает риск развития макроваскулярных осложнений: процедуры реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей или язв нижних конечностей — на 21% (р=0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе исследуемых пациентов без коронарных заболеваний, однако с сердечно-сосудистыми или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте младше или старше 70 лет, с наличием или отсутствием АГ в начале исследований, например с уровнем ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л.
В исследованиях 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) воздействие на общую летальность оценено у 4444 пациентов с ИБС и уровнем ХС 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В данных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда лечились с помощью диеты с обычным уходом и/или симвастатином в дозе 20–40 мг/сут (n=2221), или плацебо (n=2223) со средней продолжительностью лечения 5,4 года. Симвастатин понижает риск летального исхода на 30% (снижение абсолютного риска — 3,3%). Риск летального исхода от ИБС был снижен на 42% (снижение абсолютного риска — 3,5%). Симвастатин также понижает риск развития крупных коронарных приступов (летальный исход от ИБС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34%. Более того, симвастатин существенно понижает риск появления летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28%. Нет статистически значимых различий между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия
В исследованиях, в которых сравнивают эффективность и безопасность симвастатина в дозе 10; 20; 40 и 80 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение ХС ЛПНП составляло 30; 38; 41 и 47% соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии, принимавших 40 и 80 мг симвастатина, среднее снижение ТГ достигло 28 и 33% соответственно (плацебо — 2%) и среднее повышение ХС ЛПВП — 13 и 16% (плацебо — 3%) соответственно.
Фармакокинетика. Симвастатин — это неактивный лактон, который гидролизуется in vivo в активную β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз как правило происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая.
Абсорбция. Симвастатин нормально всасывается и подвергается пресистемному метаболизму в печени. Превращение в печени зависит от кровообращения в печени. Печень — это основное место действия активной формы. Выявлено, что при пероральном приеме биодоступность симвастатина составляет <5% дозировки. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после перорального приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. В исследованиях одно- и многократного приема симвастатина выявлено, что накопления лекарства при многократном приеме не происходит.
Распределение. Связывание симвастатина и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет ≥95%.
Выведение. Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Основными метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приема радиоактивного симвастатина мужчиной 13% радиоактивности было выведено с мочой и 60% — с калом в течении 96 ч. Количество, выведенное с калом, — эквивалент лекарства, который абсорбировался и выделился с желчью. После в/в инъекции β-гидроксикислого метаболита его средний T½ составляет 1,9 ч. В среднем только 0,3% дозировки при в/в введении выводилось с мочой в виде метаболитов.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 10 мг, №28
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.
№ UA/3792/01/01 от 29.10.2010 до 29.10.2015
табл. п/плен. оболочкой 20 мг, №28, №84
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.
№ UA/3792/01/02 от 29.10.2010 до 29.10.2015
табл. п/плен. оболочкой 40 мг, №28
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.
№ UA/3792/01/04 от 23.08.2013 до 23.08.2018
Показания
пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС. Вазилип надлежит назначать пациентам с высоким риском развития ИБС при наличии гиперлипидемии или без нее, в частности, больным сахарным диабетом, пациентам с инсультом или иными цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациентам с заболеваниями периферических сосудов или пациентам с ИБС.
Вазилип способствует:
- снижению риска появления основных сосудистых событий (суммарного количества случаев, которое включает нефатальный инфаркт миокарда, коронарную летальность, инсульт или необходимость выполнения операции реваскуляризации) и уменьшению необходимости выполнения процедур реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов;
- снижению риска появления основных коронарных событий (суммарного количества случаев, которое включает нефатальный инфаркт миокарда или коронарную летальность) и уменьшению надобности в выполнении процедур коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику);
- снижению риска развития инсульта;
- снижению риска общей летальности за счет снижения летальности в результате ИБС, а также уменьшению случаев госпитализаций вследствие стенокардии.
У пациентов с сахарным диабетом Вазилип уменьшает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновение трофических язв).
У пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией Вазилип замедляет развитие коронарного атеросклероза, включая снижение частоты развития новых осложнений.
Пациенты с гиперхолестеринемией. Вазилип надлежит использовать дополнительно к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина B, а также для повышения ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия типа IIa по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия типа IIb по классификации Фредриксона), когда использование одной только диеты и других немедикаментозных методов лечения недостаточно. Таким образом, Вазилип уменьшает соотношение ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, соотношение общего ХС и ХС ЛПВП.
Вазилип надлежит назначать для лечения заболевших гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) и пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
Вазилип надлежит назначать как дополнение к диете и другим способам лечения заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B.
Дети с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Вазилип надлежит использовать дополнительно к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина B у детей: девушек, у которых менее 1 год назад начались менструации, и мальчиков в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией.
Применение
суточные дозировки лекарства Вазилип от 10 до 80 мг надлежит использовать 1 раз в сутки, вечером. При подборе дозировки лекарства Вазилип менять ее надлежит с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозировки 80 мг, которую нужно принимать 1 раз в сутки в вечернее время.
Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС. Стандартная начальная дозировка препарат Вазилип для пациентов с высоким риском развития ИБС при наличии гиперлипидемии или без нее, а именно: заболевших сахарным диабетом, пациентов с инсультом или иными цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациентов с заболеваниями периферических сосудов, а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг/сут однократно, вечером. Медикаментозную терапию возможно начинать одновременно с применением диеты и лечебной физкультуры.
Пациенты с гиперхолестеринемией (не входят в перечисленные выше категории риска). До начала лечения препаратом Вазилип пациенту надлежит назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую надлежит соблюдать в течение всего курса лечения.
Зачастую начальная дозировка составляет 20 мг/сут (1 таблетка лекарства Вазилип 20 мг) и назначается однократно, вечером. Для пациентов, которым нужно значительное (более чем на 45%) снижение уровня ЛПНП, начальная дозировка может составлять 40 мг 1 раз в сутки, вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией возможно назначить Вазилип в начальной дозе 10 мг (1 таблетка лекарства Вазилип 10 мг). В случае необходимости подбор доз надлежит осуществлять способом, изложенным выше.
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Больным гомозиготной семейной гиперхолестеринемией Вазилип рекомендован в дозе 40 мг/сут однократно вечером или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг — утром, 20 мг — днем и 40 мг (2 таблетки лекарства Вазилип 20 мг) — вечером. Вазилип надлежит назначать как дополнение к другому виду лечения, которое уменьшает уровень ХС (в частности ЛПНП плазмаферез), или без него, если другой вид терапии недоступен.
Сопутствующая терапия. Вазилип полезен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
Для пациентов, принимающих циклоспорин, гемфиброзил или другие фибраты, или ниацин в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) одновременно с препаратом Вазилип, наибольшая рекомендуемая дозировка последнего составляет 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазилип принимают амиодарон или верапамил, суточная дозировка лекарства Вазилип не должна превышать 20 мг.
Почечная недостаточность. Поскольку симвастатин выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости изменять дозировку у заболевших с умеренно выраженной почечной недостаточностью.
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения лекарства в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такая дозировка является необходимой, надлежит назначать препарат с осторожностью под тщательным наблюдением врача.
Дозировка для детей в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Зачастую начальная рекомендуемая дозировка составляет 10 мг/сут вечером (1 таблетка лекарства Вазилип 10 мг). Рекомендуемые дозировки составляют 10–40 мг/сут, наибольшая рекомендуемая дозировка — 40 мг/сут. Дозу надлежит подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемым лечением.
Противопоказания
гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту лекарства; заболевания печени в активной фазе; устойчивое повышение уровня трансаминаз в плазме крови неизвестного генеза; одновременное использование мощных ингибиторов активности цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4); период беременности и кормления грудью (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Побочные эффекты
со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия, нарушение памяти.
Со стороны ЖКТ: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Психические нарушения: депрессия, бессонница.
Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной ткани и костей: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, спазм мышц, судороги, миозит, полимиозит, тендопатия, иногда осложненная разрывом сухожилий.
Со стороны половых органов и молочных желез: эректильная дисфункция.
Общие нарушения: астения.
Сообщалось о выраженном синдроме повышенной чувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматоидную полимиалгию, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопению, эозинофилию, увеличение СОЭ, артрит и артралгию, крапивницу, фоточувствительность, лихорадку, приливы жара, одышку и дискомфорт.
Лабораторные показатели: повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ, АсАТ и γ-глутамилтранспептидазы), ЩФ и креатинкиназы в плазме крови.
Следующие дополнительные побочные эффекты отмечали после приема некоторых статинов:
- нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;
- потеря памяти;
- половая дисфункция;
- сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (до еды уровень глюкозы ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличенный уровень ТГ, АГ в истории болезни);
- депрессия;
- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Особые указания
миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая выражается в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается повышением активности КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождается ОПН, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии возрастает за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается при одновременном приеме следующих препаратов.
Мощные ингибиторы CYP 3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно в сочетании с симвастатином в высоких дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), особенно в сочетании с симвастатином в высоких дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов.
Циклоспорин или даназол в сочетании с симвастатином в высоких дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Амиодарон или верапамил в сочетании с симвастатином в высоких дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном.
Дилтиазем. У пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии возрастает и составляет где-то 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, где-то равен таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут без сопутствующего приема дилтиазема (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Ниацин: ≥1 г/сут.
Фузидиевая кислота: пациенты, которые получают фузидиевую кислоту одновременно с симвастатином, могут иметь увеличенный риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Как и в случае с иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозировки лекарства.
В клинических исследованиях, в которых пациенты не получали сопутствующей терапии, частота появления миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,02% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут; 0,08% — у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, и 0,53% — у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут.
Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза:
1. Надлежит избегать одновременного приема симвастатина с такими лекарствами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию указанными лекарствами невозможно отменить, надлежит остановить терапию симвастатином на время применения данных препаратов. Сопутствующий прием любого из указанных ингибиторов CYP 3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска.
2. Дозировка симвастатина не должна превышать 10 мг/сут у пациентов, принимающих циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозировки (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Надлежит избегать одновременного назначения симвастатина с данными лекарствами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций. Добавление фибратов или ниацина к терапии симвастатином, в основном, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, но может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.
3. Дозировки симвастатина у пациентов, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Использование симвастатина в дозах >20 мг/сут вместе с амиодароном или верапамилом не предлогается, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.
4. Пациентам, принимающим фузидиевую кислоту одновременно с симвастатином, нужно находиться под тщательным наблюдением. Надлежит иметь в виду возможность остановки лечения симвастатином при использовании фузидиевой кислоты.
5. Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым нужно увеличить дозу лекарства, должны быть предупреждены о возможности миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления любой боли неясного характера, болезненности в мышцах или легкой мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть срочно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение уровня КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии исчезают, а уровень КФК снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз лекарства надлежит проводить периодическое определение уровня КФК, но нет убедительных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
6. Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе почечной недостаточностью, в основном, вследствие продолжительного сахарного диабета. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационный период.
Воздействие на печень. В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене лекарства активность трансаминаз зачастую постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой. Данные реакции не связаны с гиперчувствительностью. Некоторые пациенты имели отклонения показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или употребляли избыточное количество алкоголя.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам предлогается проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется увеличить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы надлежит проводить до начала титрации, затем через 3 мес после достижения дозировки 80 мг/сут, после чего периодически повторять (в частности 1 раз в полгода) в течение всего 1-го года лечения. Особое внимание надлежит уделять пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени надлежит проводить своевременно в начале лечения и в дальнейшем — чаще обычного. В случаях, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат надлежит отменить.
При лечении симвастатином, как и иными гиполипидемическими средствами, отмечали умеренное (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не требовали отмены терапии.
Интерстициальное заболевание легких. Исключительные случаи интерстициального заболевания легких ассоциировались с приемом некоторых статинов, особенно при длительном использовании. Характерными признаками могут быть одышка, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом (усталость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами надлежит прекратить.
Офтальмологическое исследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные долговременных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Использование у лиц приклонного возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения заболевших в возрасте от 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивали в отношении снижения уровней общего ХС и ХС ЛПНП, оказалась такой же, как и для популяции в целом. Повышения частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или изменением лабораторных показателей, не отмечено.
Особые предостережения относительно вспомогательных веществ. Поскольку препарат содержит лактозу, это нужно учитывать при использовании у заболевших с наследственной непереносимостью лактозы.
Период беременности и кормления грудью. Использование симвастатина у беременных противопоказано.
Контролируемых клинических исследований с участием беременных не проводили, безопасность применения пока не установлена. Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Хотя нет никаких доказательств, что частота случаев врожденных аномалий у потомков пациентов, принимающих симвастатин или другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции населения, лечение матери симвастатином может понизить уровень мевалоната, что считается прекурсором в синтезе ХС у плода .
Атеросклероз — это хронический процесс и зачастую отказ от гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должен существенно влиять на результаты длительного лечения первичной холестеринемии. Поэтому симвастатин не надлежит использовать у беременных и женщин, которые планируют беременность или подозревают, что они беременны.
Прием симвастатина надлежит приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Использование симвастатина у женщин в период кормления грудью противопоказано.
Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и имеется возможность появления серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают симвастатин, надлежит прекратить кормление грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Репродуктивная функция. Нет доступных данных о влиянии на организм человека.
Дети. Использование у детей и подростков в возрасте 10–17 лет
Безопасность и эффективность симвастатина у девушек-подростков, у которых менее 1 года назад начались менструации, и мальчиков в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен таковому у принимавших плацебо. Дозировки >40 мг не исследовали у данной группы пациентов. В исследовании не зафиксировано воздействие симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. Использование, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Девушки должны быть проинформированы о необходимых методах контрацепции при использовании симвастатина.
Симвастатин не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
Воздействие длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Учитывая возможность появления побочных реакций, таких как головокружение и судороги, надлежит воздержаться от управления транспортом или работы с иными механизмами.
Взаимодействия
изучение проводилось только у взрослых.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, назначение которых отдельно может приводить к миопатии
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном использовании симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновой кислотой) ≥1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. Нет ни одного доказательства, что при одновременном использовании симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при использовании этих препаратов по отдельности. Относительно других фибратов нет надлежащих данных о фармаконадзоре и фармакокинетике. В нечастых случаях возникновение миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с общим применением симвастатина и гиполипидемической дозировки ниацина ≥1 г/сут.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по применению средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже.
Лекарственные взаимодействия, связанные с повышением риска появления миопатии/рабдомиолиза
итраконазол,
кетоконазол,
флюконазол,
позаконазол,
эритромицин,
кларитромицин,
телитромицин,
ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир),
нефазодон
даназол,
другие фибраты (кроме фенофибрата),
ниацин (≥1 г/сут)
верапамил
Воздействие других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4. Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск появления миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир) и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина — более чем в 11 раз. Поэтому комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (нелфинавиром), эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана. Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином нужно, терапию симвастатином надлежит прекратить на время проведения курса лечения. Использование симвастатина с некоторыми иными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом — надлежит проводить с осторожностью.
Циклоспорин. При одновременном использовании циклоспорина, особенно с симвастатином в высоких дозах, возрастает вероятность развития миопатии/рабдомиолиза. Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином, дозировка симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Хотя механизм этого взаимодействия в полной мере не выяснен, циклоспорин продемонстрировал увеличение AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатиновой кислоты, вероятно, происходит благодаря торможению CYP 3A4.
Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза существенно повышается при одновременном использовании даназола с симвастатином в высоких дозах.
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, вероятно, ввиду торможения метаболического пути глюкуронидации.
Амиодарон и верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном использовании симвастатина с амиодароном и верапамилом при условии приема симвастатина в высоких дозах. В клиническом исследовании о возникновении миопатии сообщили у 6% пациентов, принимавших 80 мг симвастатина и амиодарон.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном назначении верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг.
Фармакокинетические исследования показали, что одновременное назначение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, в том числе, вероятно, благодаря подавлению CYP 3A4. Таким образом, у пациентов, получающих верапамил, дозировка симвастатина не должна превышать 20 мг/сут, за исключением случаев, когда ожидаемый клинический результат преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Дилтиазем. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном назначении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг и дилтиазем, не возрастает. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызвал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, вероятно, благодаря торможению CYP 3A4. Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг/сут, если ожидаемый клинический результат преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Амлодипин. Риск появления миопатии повышается при сопутствующем назначении амлодипина и симвастатина в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг и амлодипин, не возрастает. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием амлодипина вызвал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза.
Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение амлодипином, дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг/сут, если ожидаемый клинический результат преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Ниацин (никотиновая кислота). Редко миопатия/рабдомиолиз ассоциируются с сопутствующей терапией симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в дозе ≥1 г/сут. В фармакокинетическом исследовании результатом сопутствующего приема 1 дозировки 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия и симвастатина 20 мг было незначительное увеличение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и Сmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Фузидиевая кислота. Вероятность развития миопатии может повышаться при одновременном назначении фузидиевой кислоты со статинами, в том числе симвастатином. При использовании симвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза. Может быть рассмотрен вопрос о временном приостановлении лечения симвастатином. Если одновременное использование фузидиевой кислоты и симвастатина нужно, надлежит тщательно контролировать состояние таких пациентов.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок подавляет цитохром P450 3A4. Сопутствующее потребление большого количества (более 1 л/сут) грейпфрутового сока и симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 7 раз. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером приводил к увеличению экспозиции в 1,9 раза, поэтому при лечении симвастатином надлежит избегать употребления грейпфрутового сока.
Колхицин. При одновременном приеме колхицина и симвастатина у заболевших с почечной недостаточностью сообщалось о случаях появления миопатии и рабдомиолиза. Пациентам, принимающим данную комбинацию лекарств, предлогается тщательное наблюдение.
Рифампицин. Поскольку рифампицин считается мощным индуктором CYP 3A4, у пациентов, которые его принимают длительно (в частности терапия туберкулеза), может снижаться эффективность симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном приеме с рифампицином.
Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не повлияет на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях (при участии здоровых добровольцев — в одном и при участии пациентов с гиперхолестеринемией — в другом) при приеме 20–40 мг симвастатина в сутки умеренно усиливался результат кумариновых антикоагулянтов, а именно — протромбиновое время; международное нормализованное отношение увеличилось от начального 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 у добровольцев и пациентов соответственно. Очень редко сообщалось о повышении международного нормализованного отношения. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время надлежит контролировать перед началом приема симвастатина и достаточно часто проверять в течении начального периода для выявления и профилактики любых значительных отклонений. При стабильных значениях протромбинового времени его возможно контролировать через интервалы, которые рекомендованы для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина процедуру надлежит повторить. Терапия симвастатином не ассоциировалась с кровотечениями или иными изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Передозировка
на данный момент описано только несколько случаев передозировки. Наибольшая принятая дозировка — 3,6 г, при этом ни у одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Во всех случаях передозировки был благополучный исход, без осложнений. При передозировке лечение симптоматическое.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
