Наименование: ГЕРЦЕПТИН® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело, которые относится к классу IgG1, полученное из клеток яичников китайского хомяка. Содержит мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).
Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессию HER2 отмечают в 25–30% всех случаев первичного рака молочной железы, значительная вариабельность выявлена при распространенном раке желудка. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, в свою очередь, вызывая мощную активацию рецептора HER2.
Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у заболевших с опухолевой гиперэкспрессией HER2 длительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у заболевших без опухолевой гиперэкспрессии HER2.
В исследованиях на животных и исследованиях в условиях in vitro установлено, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб считается медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба в основном направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Фармакокинетика воспроизводима в интервале одобренных доз, а уровни лекарства в плазме крови предсказуемы, особенно при длительном использовании. Расчетная AUC составляет 1677 мг•сут/л при еженедельном введении и 1793 мг•сут/л при введении каждые 3 нед. Расчетная медиана Cmax равна 104 и 189 мг/л, а минимальный уровень — 64,9 и 47,3 мг/л соответственно. Равновесное состояние достигается у заболевших раком молочной железы где-то через 27 нед (190 дней или 5 Т½). У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения расчетная средняя равновесная AUC составляет 1213 мг•сут/л, Cmax 128 мг/л, а минимальная концентрация — 27,6 мг/л.
Распределение. У заболевших раком молочной железы Vc и Vp распределения составлял 3,02 и 2,68 л соответственно.
У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения Vc распределения зачастую составлял 3,91 л.
Выведение. Разложение трастузумаба происходит как в печени, так и в других тканях (кожа и мышцы). Т½ трастузумаба у заболевших раком молочной железы составляет 28–38 дней. Т½ у заболевших раком желудка — 26 дней.
Рак молочной железы: измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (высвобожденного антигена) отмечают в плазме крови 64% пациенток с раком молочной железы и гиперексперсией HER2 (до 1880 нг/мл, медианное значение 11 нг/мл). У пациенток с более высоким исходным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумаба с большей вероятностью будет ниже. При еженедельном введении лекарства у большинства пациенток с повышенным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, целевые концентрации трастузумаба в плазме крови достигались на 6-й неделе. Не выявлено значительной зависимости между исходным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, и клиническим ответом. Данные относительно уровней циркулирующих антигенов у заболевших раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.
Фармакокинетика в особых группах пациентов. Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов приклонного возраста с нарушением функции почек или печени. Возраст пациента и уровень креатинина в плазме крови не влияли на фармакологическое распределение трастузумаба.
Состав и форма выпуска
лиофил. д/п конц д/р-ра д/инф 150 мг фл., №1
№UA/13007/01/01 от 07.05.2013 до 07.05.2018
лиофил. д/п конц д/р-ра д/инф 440 мг фл., с раств. во фл. 20 мл, №1
№UA/13007/01/02 от 07.05.2013 до 07.05.2018
Показания
перед началом применения лекарства Герцептин нужно подтвердить наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли — или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).
Лечение пациентов с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузальный период с метастатическим раком молочной железы с гормоноположительным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.
Отсутствуют данные в отношении пациенток с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Герцептин на ранней стадии заболевания.
Лечение заболевших раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- после проведения хирургического вмешательства;
- завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
- в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
- в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением лекарства Герцептин для лечения местно-распространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре.
Распространенный рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения: препарат Герцептин в комбинации с капецитабином или в/в флуороурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, раньше не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин надлежит использовать только у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то имеется с уровнем экспрессии 2+, определенным по методу иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного иммуногистохимического анализа.
Применение
лечение надлежит начинать под наблюдением опытного онколога. Обязательно проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин. Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно запрещено!
Метастатический рак молочной железы
Недельная схема. Монотерапия. Нагрузочная дозировка: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию надлежит приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая дозировка: 2 мг/кг массы тела в неделю. Если предыдущую дозу переносили нормально, то препарат возможно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.
Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят наследующий день после первой инфузии лекарства Герцептин. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел возможно вводить с 3-недельными интервалами, сразу после введения поддерживающей дозировки лекарства Герцептин, если его предыдущее введение переносилось нормально. Дозировки паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по применению этих препаратов.
Использование в комбинации с ингибиторами ароматазы. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин и анастрозол применяли в 1-й день. Ограничений в отношении времени введения при одновременном использовании препаратов не было. Дозировки анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием надлежит прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.
Метастатический рак молочной железы. Использование 1 раз в 3 нед. В роли альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также в случае комбинации лекарства Герцептин с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы предлогается введение лекарства 1 раз в 3 нед.
Нагрузочная дозировка: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела, далее поддерживающая дозировка 6 мг/кг каждые 3 нед. Препарат вводят в виде инфузии в течение около 90 мин. Если нагрузочная дозировка переносилась нормально, препарат возможно вводить в виде 30-минутной инфузии.
Ранние стадии рака молочной железы
При следующих схемах препарат Герцептин используют до появления рецидива болезни или в течение 52 нед. Отсутствует опыт применения лекарства по одобренным схемам в течении больше или меньше 1 года.
Еженедельное введение. Начальная дозировка: при еженедельном использовании — 4 мг/кг массы тела, далее вводят по 2 мг/кг массы тела в неделю.
Использование 1 раз в 3 нед.
Нагрузочная дозировка: 8 мг/кг массы тела.
Поддерживающая дозировка: 6 мг/кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 нед после начальной дозировки.
Если препарат Герцептин после комбинации с химиотерапией продолжают использовать в роли монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.
Распространенный рак желудка или гастроэзофагеального соединения. Использование 1 раз в 3 нед. Нагрузочная дозировка: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.
Поддерживающая дозировка: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение лекарства с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение где-то 90 мин. Если нагрузочная дозировка переносилась нормально, поддерживающую дозу возможно вводить в виде 30-минутной инфузии.
Длительность лечения. В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, распространенным раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечение препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания. У пациенток с раком молочной железы в ранней стадии длительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания. Отсутствует опыт лечения по одобренным схемам лечения в течении менее или более 1 года.
Пропущенные дозировки. Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, нужно как возможно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозировки лекарства Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) надлежит вводить в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв во введении лекарства составил более 7 дней, нужно снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозировки лекарства Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) надлежит вводить в соответствии с установленным графиком.
Снижение дозировки. В клинических исследованиях дозу лекарства Герцептин не снижали. В период появления обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин при внимательном контроле за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.
При этом нужно соблюдать особые указания по снижению дозировки или отсрочке химиотерапии.
Особые указания по дозированию
Пациенты приклонного возраста: данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности лекарства Герцептин в зависимости от возраста (см. Фармакокинетика в особых группах пациентов). В клинических исследованиях дозу лекарства Герцептин больным приклонного возраста не снижали.
Дети: безопасность и эффективность лекарства Герцептин у детей и подростков не изучали.
Правила приготовления и хранения р-ра. Подготовку лекарства к введению нужно осуществлять в асептических условиях.
Флаконы 150 мг. Содержимое одного флакона со 150 мг лекарства Герцептин разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий. Применения других растворителей надлежит избегать. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и рН около 6,0.
Чтобы предотвратить образование любого осадка и последующего снижения количества растворенного лекарства Герцептин, надлежит избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при восстановлении (разведении) лекарства Герцептин и приготовлении разбавленного р-ра для инфузии. Также надлежит избегать быстрого впрыска из шприца.
При необходимости р-р концентрата возможно хранить в течении 24 ч при температуре 2–8 °C; не замораживать.
Флаконы 440 мг. Содержимое одного флакона с 440 мг лекарства Герцептин разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6. Для приготовления разовой дозировки для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту возможно использовать воду для инъекций (в комплект не входит). Такие препараты нужно использовать срочно, а любой неиспользованный р-р вылить.
Применения других растворителей надлежит избегать.
Для предотвращения образования какого-либо осадка нужно избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при приготовлении (разведении) лекарства Герцептин и разбавленных р-ров для инфузии. Также надлежит избегать быстрого впрыска из шприца.
Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
При приготовлении лекарства нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого нужно дать р-ру постоять около 5 мин. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Р-р практически не должен содержать видимых частиц.
Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре 2–8 °С (не замораживать) после приготовления с помощью воды для инъекций. С микробиологической точки зрения р-р концентрата должен быть использован срочно, за исключением случаев, когда разведение концентрата происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, нужно уничтожить.
Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
При приготовлении лекарства нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого нужно дать р-ру постоять около 5 мин. После этого р-р практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Флакон с концентратом р-ра лекарства Герцептин, который приготовлен на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра надлежит выбросить.
В случае применения в роли растворителя стерильной воды концентрат надлежит использовать срочно.
Готовый р-р не замораживать.
Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, надлежит уничтожить.
Инструкция по дальнейшему разведению лекарства. Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:
Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 6 мг/кг, определяется по такой формуле:
Из флакона с приготовленным концентратом р-ра надлежит набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. 5% р-р глюкозы использовать запрещено. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно изначально осмотреть на наличие механических примесей или изменение окраски. Инфузионный р-р надлежит вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете возможно хранить при температуре 2–8 °C в течении 24 ч. Готовые инфузионные р-ры лекарства Герцептин в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах 0,9% р-ром хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 ч при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный р-р надлежит использовать срочно. Если р-р для инфузий приготовлен в аспептических условиях, его возможно хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °C.
Неиспользованный приготовленный р-р и р-р для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, надлежит уничтожить.
Противопоказания
установленная гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов лекарства или растворителя. Одновременное использование антрациклинов. Одышка в покое, обусловленная метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями.
Побочные эффекты
наиболее значимые и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин — это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.
Сердечная недостаточность класса II–IV по NYHA — это побочная реакция, часто возникающая на фоне применения лекарства Герцептин, в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По оценкам, у 40% пациентов появляются инфузионные реакции любого типа при использовании лекарства Герцептин. Но большинство этих инфузионных побочных реакций — легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI–CTC]) появляются в основном в начале лечения, например во время первых трех инфузий, при дальнейшем использовании их частота снижается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, появляются очень редко, зачастую во время первой или второй инфузии лекарства Герцептин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фебрильная нейтропения отмечается очень часто. К частым побочным реакциям относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота появления гипопротромбинемии неизвестна.
Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин появляются редко, но иногда приводят к летальному исходу. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для описания частоты побочных реакций применяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит (>10%); часто — цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна — воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%); часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, лейкемия.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактический шок.
Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — увеличение массы тела (>10%), уменьшение массы тела (>10%), снижение аппетита (>10%); часто — анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия.
Психические расстройства: очень часто — бессонница (>10%); часто — тревожность, депрессия, нарушения мышления, бессонница; частота неизвестна — вялость, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (>10%), гипестезия (>10%); часто — нарушения вкусовых ощущений, АГ, периферическая нейропатия, сонливость; частота неизвестна — парез, атаксия, отек мозга, кома, церебрально-васкулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: очень часто — усиленное слезотечение (>10%), конъюнктивит (>10%); часто — сухость глаз, частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна — глухота.
Кардиальные нарушения: очень часто — трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%); часто — застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выброса, сердцебиение; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.
Сосудистые расстройства: очень часто — лимфедема (>10%); часто — артериальная гипотензия, АГ, вазодилатация, приливы крови.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — сухие свистящие хрипы (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носовое кровотечение (>10%), ротоглоточная боль (>10%); часто — БА, нарушения со стороны легких, плевральный выпот; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) — интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна — Стокса.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); часто — сухость во рту, геморрой, панкреатит, частота неизвестна — гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, чувствительность печени при пальпации; частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%); часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, поражение ногтей, зуд; частота неизвестна — ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия (27%), ригидность мышц (>10%), миалгия (27%); часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек, частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — мастит, мастодиния.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто — астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40%), боль (12%), лихорадка (12%), периферический отек (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%); часто — недомогание.
Травмы, отравления, процедурные осложнения: частота неизвестна — токсическое влияние на ногти.
Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна — гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.
Особые указания
лечение препаратом Герцептин надлежит проводить только под контролем онколога.
Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекций в роли консерванта (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой по 440 мг), вызывал токсические реакции у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет. При назначении лекарства Герцептин пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат надлежит разводить только водой для инъекций, при этом из каждого флакона возможно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки лекарства надлежит уничтожать.
Стерильная вода для инъекций применяется для разведения однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.
Инфузионные реакции. Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, затрудненное дыхание или сухие свистящие хрипы, бронхоспазм, наджелудочковая тахиаритмия, снижение насыщения кислородом и дыхательная недостаточность редко отмечались у пациентов в период применения лекарства Герцептин. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь отсроченное начало.
Нужно тщательное наблюдение за перечисленными симптомами. Надлежит предупредить пациентов о необходимости немедленного оповещения онколога в случае их проявления. При появлении таких реакций инфузию лекарства Герцептин надлежит прекратить и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, такой как использование кислорода, β-агонистов и кортикостероидов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В нечастых случаях эти реакции ассоциировались с потенциально фатальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому у таких пациентов не надлежит использовать препарат Герцептин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кардиотоксичность. Герцептин может оказывать кардиотоксическое воздействие. Это надлежит учитывать при проведении тщательной оценки пользы и риска до начала лечения препаратом Герцептин. При выборе адъювантной терапии надлежит обращать внимание на различные профили безопасности схем лечения с учетом потребностей пациента. Больные, которым планируется назначение лекарства Герцептин, должны пройти тщательный мониторинг в отношении кардиотоксичности. Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к смерти (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Риск кардиотоксичности максимальный при использовании лекарства Герцептин в комбинации с антрациклинами. Поэтому комбинацию лекарства Герцептин и антрациклинов использовать не надлежит (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Но сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) также отмечалась у пациентов, получавших Герцептин в режиме монотерапии, особенно после применения антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина). Частота симптоматических и бессимптомных побочных реакций со стороны сердца дополнительно возрастает при использовании лекарства Герцептин в комбинации с химиотерапией после лечения, включавшего антрациклины. В ходе анализа совокупных данных двух дополнительных исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31 побочные эффекты 3–5-й степени со стороны сердца отмечали у 3,8% пациентов, получавших Герцептин в комбинации с паклитакселом (антрациклины → паклитаксел+ Герцептин). При последовательном использовании этой комбинации частота таких реакций составляла 2%, а у пациентов, получавших только паклитаксел, — 1,3%. В исследовании BCIRG 006, в котором средняя длительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянное повышение кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечали у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин сочетанно с таксанами после терапии антрациклинами, и где-то у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин+циклофосфамид с последующим применением соответственно таксанов и карбоплатина и таксанов и лекарства Герцептин). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы доксорубицин — карбоплатин — Герцептин подобен таковому схемы с последовательным применением лекарства Герцептин.
Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 мес, независимо от схемы лечения. Повышение кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин и/или начала применения кардиологического лекарства.
Поскольку T½ лекарства Герцептин составляет около 4–5 нед, трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение до 20–25 нед после прекращения лечения. Больным, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин, может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Врачам надлежит по возможности избегать применения антрациклинов в течение 25 нед после прекращения терапии препаратом Герцептин. Если используют антрациклины, нужно тщательно контролировать сердечную функцию пациентов.
Пациентки с раком молочной железы в ранней стадии и нижеизложенными нарушениями были исключены из исследования HERA, поскольку данных о соотношении польза/риск у таких заболевших нет и использование лекарства Герцептин у таких пациентов не предлогается:
- документально зафиксированная хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
- неконтролируемая аритмия высокого риска;
- стенокардия, требующая медикаментозного лечения;
- клинически значимые заболевания клапанов сердца;
- наличие на ЭКГ признаков трансмурального инфаркта;
- плохо контролируемая АГ.
Все пациенты, которым планируется назначение лекарства Герцептин, особенно получавшие препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхоКГ или радиоизотопную вентрикулографию. Это также касается пациентов с симптоматическими болезнями сердца, с АГ в анамнезе или документально зафиксированной коронарной недостаточностью и пациенток с раком молочной железы в ранней стадии, ФВЛЖ у которых составляет ≤55%. Прежде чем начинать лечение препаратом Герцептин, нужно тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
В ходе лечения препаратом Герцептин нужно контролировать функцию сердца (каждые 3 мес). Мониторинг функции сердца может помочь в раннем выявлении пациентов с сердечной дисфункцией.
При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг надлежит проводить чаще (в частности каждые 6–8 нед). При наличии устойчивого снижения ФВЛЖ, даже при отсутствии клинических симптомов, нужно рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.
При лечении рака молочной железы ранних стадий, если ФВЛЖ снижается на 10% от начального значения и составляет <50%, прием лекарства Герцептин надлежит прекратить и провести повторное обследование ФВЛЖ через 3 нед. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, использование лекарства Герцептин надлежит прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.
При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин нужно назначить стандартную терапию. В случае клинически значимой сердечной недостаточности надлежит прекратить использование лекарства Герцептин, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.
Безопасность обновления или продления лечения у пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучали. Но состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность, в базовых исследованиях улучшилось при использовании стандартной медикаментозной терапии, которая зачастую включала мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин хорошо, продолжали ежедневную терапию препаратом Герцептин без дальнейшего возникновения побочных реакций со стороны сердца.
Со стороны легких. Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких отмечали на фоне применения лекарства Герцептин в период постмаркетингового применения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), иногда эти явления приводили к летальному исходу. Кроме того, отмечали случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. У заболевших с одышкой в покое, обусловленной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, повышается риск легочных реакций; поэтому таким пациентам назначение лекарства Герцептин не предлогается (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное использование других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия. Указанные явления могут быть причиной инфузионных реакций или иметь отсроченное начало.
Утилизация неиспользованного лекарства и лекарства с истекшим сроком годности: попадание лекарства в окружающую среду нужно свести к минимуму. Препарат не надлежит выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Препарат категории В. Неизвестно, может ли Герцептин оказывать повреждающее воздействие на плод при его использовании в период беременности. Применения лекарства Герцептин в период беременности нужно избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода. В период послерегистрационного применения лекарства Герцептин зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с фатальной гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин в период беременности. Женщинам детородного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин и как минимум в течение 6 мес после окончания его применения. Женщин, которые забеременели, надлежит проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечение препаратом Герцептин, предлогается тщательное наблюдение.
Неизвестно, может ли препарат Герцептин повлиять на репродуктивность при использовании у беременных.
Были проведены исследования влияния на репродуктивность у животных при использовании лекарства Герцептин в дозах, превышавших недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела) в 25 раз. Выявлена трансплацентарная передача трастузумаба в течение раннего (20–50-й дни гестации) и позднего (120–150-й дни гестации) периода развития плода. Но не отмечено признаков нарушения фертильности или вреда для плода.
В исследовании, проведенном на животных, при использовании лекарства Герцептин в дозах, в 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб экскретируется в молоко. Наличие трастузумаба в плазме крови новорожденных мартышек не ассоциировалось с каким-либо негативным воздействием на их рост или развитие от рождения до 1 мес жизни. Поскольку IgG человека экскретируется в грудное молоко, а возможное негативное воздействие на ребенка неизвестно, в период лечения препаратом Герцептин и в течении 6 мес после последнего введения лекарства надлежит избегать кормления грудью.
Дети. Эффективность и безопасность применения лекарства у детей не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Обследование влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили. Исходя из данных фармакологической активности и зарегистрированных побочных реакций, воздействие маловероятно.
Пациентам, у которых проявились инфузионные реакции, надлежит воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до полного исчезновения симптомов.
Взаимодействия
фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Специальные исследования взаимодействий лекарства Герцептин с иными лекарственными средствами у человека не проводили. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин, не выявлено.
Взаимодействие между трастузумабом и паклитакселом рассматривалось в исследовании BO15935; взаимодействия между ними не выявлено. В исследовании M77004 с участием женщин с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы изучалась фармакокинетика трастузумаба и доксорубицина с паклитакселом с последующим еженедельным введением паклитаксела. Взаимодействия между трастузумабом, доксорубицином и паклитакселом (или их основными метаболитами) не установлено. Не отмечено взаимодействия между трастузумабом и доцетакселом в несравнительном исследовании JP16003 у женщин японской нации с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы. В исследовании JP19959, представлявшем собой подисследование BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской нации с распространенным раком желудка, изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при использовании с трастузумабом или без него. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов) не менялась при одновременном использовании цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном использовании капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетику трастузумаба в исследовании не оценивали.
Несовместимость. Герцептин запрещено смешивать или разводить вместе с иными лекарственными лекарствами.
Запрещено разводить препарат в 5% р-ре глюкозы, поскольку он вызывает агрегацию белка.
Совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.
Передозировка
в клинических исследованиях случаев передозировки лекарства не отмечено.
Условия хранения
при температуре 2–8 °C. Флакон с концентратом р-ра лекарства Герцептин, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течении 28 дней при температуре 2–8 °C. Поскольку бактериостатическая вода для инъекций содержит консервант, приготовленный концентрат р-ра может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра утилизируют. Если Герцептин разводят в воде без консерванта, то приготовленный концентрат нужно применять срочно. Приготовленный концентрат р-ра запрещено замораживать.
Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры лекарства Герцептин в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0,9% р-ром натрия хлорида стабильны в течении 24 ч при температуре 2–8 °C, при условии, что их разведение проводили в гарантированно асептических условиях.
