Наименование: ИНСВАДА, Insuphar Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Инсвада — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Репаглинид, входящий в состав препарата Инсвада, быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих β-клеток, которые сохранились в островках железы.
Репаглинид закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию β-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, что увеличивает вход в клетку ионов кальция, которые стимулируют секрецию инсулина.
Эффекты, связанные с фармакодинамикой препарата. У больных сахарным диабетом II типа повышение концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 мин после приема внутрь репаглинида. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принятой пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных диабетом II типа в течение 4 ч после его приема.
Фармакокинетика
Абсорбция. Репаглинид легко всасывается в ЖКТ, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови. Cmax препарата в плазме крови достигается через 1 ч после приема. После достижения пика уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается. Прием репаглинида непосредственно перед едой, за 15 или 30 мин до еды или натощак, существенно не влияет на значения показателей фармакокинетики. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью (63%, коэффициент вариации 11%). В опубликованных клинических исследованиях была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у различных больных не влияет на эффективность препарата.
Распределение. Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объемом распределения (30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости), репаглинид легко связывается (98%) с белками плазмы крови больных.
Элиминация. После достижения Cmax уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается. T½ составляет около 1 ч. Репаглинид быстро выводится из крови в течение 4–6 ч. Репаглинид полностью метаболизируется в основном с участием ферментов CYP 2C8 и CYP 3A4. Его метаболиты не вызывают клинически значимой гипогликемии.
Репаглинид и его метаболиты выделяются в основном с желчью. Менее 2% принятой дозы выявлено в кале. Небольшая фракция (около 8%) введенной дозы определяется в моче в виде метаболитов.
Почечная недостаточность. У больных сахарным диабетом II типа с различной степенью тяжести почечной недостаточности определяли показатели фармакокинетики репаглинида после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени AUC и Cmax были одинаковыми (соответственно 56,7 и 57,2 нг/мл/ч; 37,5 и 37,7 нг/мл). У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей были немного повышенными (98,0 нг/мл/ч и 50,7 нг/мл). Однако в ходе этого исследования выявлена слабая корреляция между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглинида. Следующее повышение доз у больных диабетом II типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, необходимо проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность. У больных с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени концентрация в плазме крови общего и свободного репаглинида выше и сохраняется дольше, чем у здоровых добровольцев. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у этой категории больных. При подборе доз следует увеличить интервалы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.
Данные по доклинической безопасности. В опытах на животных было показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Нетератогенные пороки развития конечностей выявлены у плодов и новорожденных животных, рожденных животными, которым на последней стадии беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид был выявлен в молоке экспериментальных животных.
Состав и форма выпуска
Прочие ингредиенты: калия полакрилин, меглюмин, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, глицерин, полоксамер, кальция гидрофосфат, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172).
По рецепту
Показания
сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет), когда с помощью диеты, уменьшения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.
Применение репаглинида в комбинации с метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом II типа, у которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов в отдельности. Лечение следует начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, чтобы снизить обусловленный приемами пищи уровень глюкозы в крови.
Применение
репаглинид принимают внутрь перед каждым основным приемом пищи (то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирают дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и моче врач периодически должен проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови меньше нижнего допустимого уровня (то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (то есть вторичной недостаточности).
Препарат обычно следует принимать в течение 15 мин после начала приема пищи, однако время приема может варьировать начиная от непосредственно перед едой (до 30 мин до приема пищи, то есть препрандиально при 2-, 3- и 4-кратном питании). Если больной пропустил прием пищи (или имел дополнительный прием пищи), он соответственно должен пропустить (или добавить) прием дозы препарата.
Начальная доза. Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного, которая определяется по уровню глюкозы в крови. Больным, которые ранее не получали гипогликемических препаратов, рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг на каждый прием пищи (применять репаглинид в соответствующей дозировке). Подбор дозы начинать через 1–2 нед (срок определять по реакции больного на лечение). Если больной принимал другое пероральное средство, то рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг.
Поддерживающая терапия. Максимальная рекомендуемая однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Перевод больных с приема других пероральных гипогликемических препаратов. Больных можно сразу перевести с других пероральных сахароснижающих препаратов на прием репаглинида. Точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Максимальная рекомендуемая доза для больных, которых переводят на прием репаглинида, составляет 1 мг перед приемом пищи.
Комбинированная терапия. Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов или репаглинида, эти препараты можно принимать одновременно. Стартовая доза репаглинида такая же, как и при монотерапии. Дозу каждого препарата следует подбирать, основываясь на изменениях концентрации глюкозы в крови.
Дети. Репаглинид не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения препарата этой группе больных.
Противопоказания
известная чувствительность к репаглиниду или какому-либо компоненту препарата;
сахарный диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет), С-пептидотрицательный диабет;
диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния;
тяжелые нарушения функции печени;
сочетанное применение с гемфиброзилом.
Побочные эффекты
чаще всего отмечают побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, то есть гипергликемию и гипогликемию. Частота возникновения таких реакций зависит как от особенностей лечения, так и от индивидуальных особенностей больного: привычек в питании, дозы, уровня физических нагрузок и стресса.
Учитывая опыт применения репаглинида и других сахароснижающих препаратов, можно выделить побочные эффекты, которые отмечают часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота возникновения не определена (исходя из имеющихся данных, дать оценку невозможно).
Со стороны иммунной системы: очень редко — генерализованные реакции гиперчувствительности (например анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулит. Реакции гиперчувствительности также могут включать эритему, кожный зуд, сыпь, крапивницу.
Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия; частота не определена — гипогликемия с потерей сознания и гипогликемическая кома.
После приема репаглинида, как и других сахароснижающих препаратов, может возникнуть гипогликемия. Ее симптомы включают ощущение тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода и затруднение концентрации внимания. Обычно это реакции легкой степени, их можно купировать с помощью приема пищи, содержащей углеводы. В тяжелых случаях, требующих посторонней помощи, может возникнуть необходимость во в/в введении глюкозы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами может повысить риск развития гипогликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны органа зрения: очень редко — нарушение остроты зрения. Колебание уровня глюкозы в крови может привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения. Эти изменения обычно проходят быстро.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечно-сосудистые заболевания. Диабет II типа связан с повышением риска возникновения кардиоваскулярной патологии. В ходе одного эпидемиологического исследования было выявлено повышение риска развития острого коронарного синдрома у больных, получавших репаглинид, по сравнению с таковым при применении метформина или акарбозы. Однако причинно-следственной связи при этом не установлено.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; частота не определена — тошнота.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов.
Тяжелые нарушения функции печени отмечают очень редко; при этом не установлено их связи с приемом репаглинида.
При лечении репаглинидом отмечены единичные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным. Очень мало больных были вынуждены прервать лечение препаратом из-за повышения активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота не определена — реакции гиперчувствительности — покраснение, зуд и крапивница.
Особые указания
репаглинид следует назначать в случае неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок.
Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может привести к развитию гипогликемии.
Комбинированное лечение с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) или тиазолидиндионами. Существуют данные о проведении исследования по комбинированному лечению с НПХ-инсулином или тиазолидиндионами. Однако необходима оценка соотношения риск/польза относительно других видов комбинированного лечения.
Комбинированное лечение с метформином. При комбинированном лечении с метформином риск возникновения гипогликемии повышается. Если больной, у которого с помощью пероральных сахароснижающих препаратов достигнута стабилизация контроля гликемии, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него возможны нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.
Острый коронарный синдром. Лечение репаглинидом может быть ассоциировано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (например инфаркта миокарда), см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
У многих больных с увеличением периода приема пероральных сахароснижающих препаратов уменьшается выраженность их гипогликемического эффекта. Это может быть связано с осложнением диабета или со снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью; ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые. Прежде чем установить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить тщательность соблюдения больным рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.
Особые группы больных
Ослабленные и истощенные больные. Подбор доз ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы предотвратить развитие гипогликемии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет). Данные отсутствуют.
Печеночная недостаточность. При приеме обычных доз у больных с нарушениями функции печени концентрация репаглинида и его метаболитов может быть выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Поэтому больным с нарушением функции печени необходимо соблюдать осторожность при применении репаглинида (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Следует увеличить интервалы при подборе дозы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного (см. Фармакокинетика).
Почечная недостаточность. Хотя между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина существует слабая корреляция, клиренс этих соединений в плазме крови больных с тяжелой почечной недостаточностью снижается. Поскольку у больных сахарным диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата (см. Фармакокинетика).
Применение в период беременности или кормления грудью. Исследований по применению репаглинида у беременных и кормящих грудью не проводилось. Поэтому невозможно оценить безопасность его применения у беременных. Препарат нельзя применять в эти периоды.
Информация об исследованиях репродуктивной токсичности на животных приведена в разделе Данные по доклинической безопасности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При гипогликемии у больных могут снижаться способность концентрировать внимание и скорость реакции. Это может представлять определенный риск в ситуациях, когда эти способности становятся особенно важными (например при управлении транспортными средствами или другими механизмами).
Больным следует рекомендовать принимать предупредительные меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого ослаблены симптомы — предвестники гипогликемии, или тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами вообще.
Взаимодействия
как известно, некоторые препараты могут влиять на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз препарата Инсвада.
По данным in vitro, в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP 2C8 и CYP 3A4. Репаглинид активно поступает в клетки печени при участии белка, транспортирующего органические анионы 1B (OATP1B — organic anion transporting protein). Исследование при участии здоровых добровольцев показало, что самым важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP 2C8. В то же время блокирование CYP 2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглинида, поскольку при этом повышается относительный вклад CYP 3A4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении препаратов, ингибирующих активность или индуцирующих синтез ферментов цитохрома P450. Особую осторожность следует соблюдать при применении репаглинида одновременно с ингибиторами CYP 2C8 и CYP 3A4. Препараты, ингибирующие OATP1B (например циклоспорин), могут также потенциально повышать концентрацию репаглинида в плазме крови.
Препараты, которые могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида. Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические средства, ингибиторы МАО, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.
Исследование взаимодействия лекарственных средств, проведенное с участием здоровых добровольцев, показало, что после одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения AUC увеличилось в 8,1 раза, а его Cmax в крови — в 2,4 раза. Продолжительность его T½ из крови увеличилась с 1,3 до 3,7 ч, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающее действие репаглинида. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не выявлено.
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP 2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличилось в 1,6 раза, его Cmax — в 1,4 раза, а T½ — в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови не выявлено. Прием субтерапевтических доз репаглинида не вызвал фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглинида в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприма — в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Рифампицин, мощный индуктор CYP 3A4 и CYP 2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 сут рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на 7-й день репаглинида (4 мг 1 раз в сутки) привел к снижению значения AUC на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 ч после приема последней дозы рифампицина, значение AUC уменьшилось на 80% (результат индукции).
При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, доза должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после прекращения приема рифампицина (только индукция) и через 1 нед после прекращения приема рифампицина, когда исчезнет его индукционный эффект.
Прием 2 раза в сутки по 200 мг кетоконазола (мощный ингибитор CYP 3A4) одновременно с репаглинидом (4 мг 1 раз в сутки) увеличивает значение AUC в 1,2 раза, а Cmax — в 1,6 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8%.
Сочетанное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYP 3A4) также исследовали с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение AUC увеличилось в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных не отмечено.
После приема 2 раза в сутки по 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP 3A4) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличивалось в 1,4 раза, Cmax — в 1,7 раза. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.
Исследование с участием практически здоровых добровольцев, принимавших репаглинид (0,25 мг), показало, что циклоспорин (100 мг), который является ингибитором цитохрома 3A4 (CYP 3A4) и сильным ингибитором OATP1B в 1,8 раза повышает Cmax репаглинида и в 2,5 раза увеличивает AUC.
Исследования лекарственного взаимодействия с участием практически здоровых добровольцев показало, что одновременное назначение деферасирокса (умеренный ингибитор ферментов цитохрома P450 — CYP 2C8 и CYP 3A4) в дозе из расчета 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (разовая доза 0,5 мг) привело к повышению продолжительности системного воздействия репаглинида (AUC) в 2,3 раза (90% доверительный интервал [2,03–2,63]) по сравнению с контролем, повышению Cmax в 1,6 раза (90% доверительный интервал [1,42–1,84]) и незначительному (но статистически достоверному) снижению уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих препаратов при дозах репаглинида выше 0,5 мг не установлено, следует избегать их одновременного назначения. Если назначение такого сочетания окажется необходимым, следует осуществлять строгий мониторинг клинического состояния больного и концентрации глюкозы в крови.
Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогена или симвастатина (субстраты CYP 3A4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.
Есть данные об исследовании взаимодействия лекарственных средств, проведенных с участием здоровых добровольцев, которые показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина. Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом подбор дозы не требуется.
Препараты, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида. Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглинида, хотя при этом пик его концентрации достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, хотя его влияние на биодоступность этинилэстрадиола не может быть исключено.
При назначении или отмене этих препаратов у больных, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.
Передозировка
передозировка приведет к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитию симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (прием углеводов). При более тяжелой гипогликемии, сопровождающейся судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, необходимо в/в ввести глюкозу.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
