Наименование: Кансидас (Cancidas)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета. 1 фл. каспофунгина ацетат 55.5 мг, что соотв. содержанию каспофунгина 50 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета. 1 фл. каспофунгина ацетат 77.7 мг, что соотв. содержанию каспофунгина 70 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый продукт.
Фармакологическое действие
Противогрибковый продукт для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida.
Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabratа, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых больных в процессе лечения продуктом выделяются разновидности грибов Candida со сниженной восприимчивостью к каспофунгину. Определение минимальной подавляющей концентрации (МПК) для каспофунгина не проводится, поскольку не наблюдается корреляции между МПК и клинической эффективностью продукта.
Лекарственной устойчивости к продукту у больных с инвазивным аспергиллезом не отмечается. Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не созданы, и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими данными.
Фармакокинетика
Распределение
После единоразовой в/в инфузии на протяжении 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу в последствии инфузии наступает короткая α-фаза, за которой надлежит β-фаза с Т1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч в последствии инфузии. За этот период концентрация продукта в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (примерно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% 3H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч в последствии введения разовой дозы 70 мг меченого 3H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч в последствии введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние периоди (через 5 и более дней в последствии введения разовой дозы меченого 3H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Выведение
Из организма выводится в пределах 75% продукта (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином): 41% — с мочой и 34% — с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина на протяжении первых 24-48 ч в последствии введения дозы не различаются, в последствии чего уровень продукта снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут в последствии введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (примерно 1.4% дозы). Почечный клиренс исходного продукта низкий и составляет примерно 0.15 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день в последствии введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин примерно на 20% выше, чем у мужчин.
Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У больных пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации продукта в плазме, как и в группе здоровых пожилых больных по отношению к здоровым пациентам молодого возраста.
Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) больных не требуется. Концентрация каспофунгина в плазме больных с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) в последствии введения разовой дозы 70 мг увеличивается примерно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение продукта этим пациентам на протяжении 14 дней (70 мг в 1-й день с в последствиидующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным увеличением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Показания
эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию;
инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у больных с нейтропенией и без нее;
инвазивный аспергиллез (у больных, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее);
эзофагеальный кандидоз;
орофарингеальный кандидоз.
Режим дозирования
Суточную дозу Кансидаса вводят путем медленной в/в инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.
При эмпирической терапии в первый день вводят разовую нагрузочную дозу 70 мг, во второй и в последствиидующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут.
Продолжительность лечения зависит от клинической и микробиологической эффективности продукта. Эмпирическая терапия обязана проводиться до полного разрешения нейтропении.
При подтверждении грибковой инфекции больные должны получать продукт не менее 14 суток; терапию Кансидасом надлежит продолжать не менее 7 сут в последствии исчезновения клинических проявлений как грибковой инфекции, так и нейтропении. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидаса позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта.
При инвазивном кандидозе в 1-й день терапии вводят разовую нагрузочную дозу 70 мг, во 2-й и в последствиидующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии не менее 14 суток в последствии в последствииднего получения гемокультуры.
Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение до разрешения нейтропении.
При инвазивном аспергиллезе в 1-й день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во 2-й и в последствиидующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут.
Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления пациента от иммуносупрессии, клинического и микробиологического эффекта от проводимой терапии. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидаса позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта. При эзофагеальном и орофарингеальном кандидозе суточная доза составляет 50 мг/сут во все дни лечения.
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется. Не требуется коррекции режима дозирования при назначении продукта пациентам со снижением функции почек, также при половых и расовых различиях. Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза Кансидаса сокращается до 35 мг/сут, но при соответствующих показаниях сберегается нагрузочная доза 70 мг в первые сутки терапии. Клинического опыта применения продукта у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Приготовление раствора Кансидаса для в/в инфузий Нельзя использовать растворы, содержащие декстрозу (A-D-глюкозу), т.к. в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, Кансидас нестабилен. Кансидас не смешивается и не вводится одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, поскольку нет данных о его совместимости с другими продуктами для в/в введения. Осмотрите готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета.
Приготовление первичного раствора во флаконе Перед разведением холодный флакон с порошком необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл стерильной воды для инъекций (бактериостатической воды для инъекций, метилпарабена, пропилпарабена или бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом). Концентрация продукта в первичном растворе составит 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг). Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешайте содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Осмотрите первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 ч при температуре ниже 25°C.
Приготовление конечного инфузионного раствора. Раствор для инфузий готовят в условиях соблюдения асептики.
В качестве растворителей используют стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем (стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом) емкостью 250 мл добавляют соответствующее количество подготовленного на 1 этапе первичного раствора Кансидаса. Если вводится суточная доза 50 мг или 35 мг, можно уменьшить объем инфузии до 100 мл. Нельзя использовать мутный или содержащий осадок раствор. Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать на протяжении 24 ч, если он хранится при комнатной температуре (ниже 25°C); на протяжении 48 ч при хранении в холодильнике (2-8°C). Кансидас вводят путем медленной (≥1 ч) в/в инфузии.
Побочное действие
Распространенные (>1%)
Со стороны организма в целом: гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, увеличение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина.
Со стороны мочевыделительной системы: увеличение уровня креатинина в сыворотке крови.
Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение гемоглобина и гематокрита).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит/тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд, высокая потливость. Аллергические реакции: имеются отдельные сообщения о случаях возникновения сыпи, отека лица, зуда, чувства жара или бронхоспазма. Известны случаи развития анафилаксии в последствии введения Кансидаса.
Следующие нежелательные явления были отмечены в постмаркетинговом периоде
Со стороны пищеварительной системы: редкие случаи дисфункции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: припухлость и периферический отек.
Со стороны лабораторных показателей: гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.
Со стороны свертывающей системы крови: увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.
Со стороны мочевыделительной системы: микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.
Выявленные клинические и лабораторные нарушения, связанные с применением продукта, обычно были легкими и не часто требовали отмены лечения.
Противопоказания
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Беременность и лактация
Клинического опыта по применению продукта при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение продукта является жизненно необходимым. Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при надобности назначения продукта в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза Кансидаса сокращается до 35 мг/сут, но при соответствующих показаниях сберегается нагрузочная доза 70 мг в первые сутки терапии. Клинического опыта применения продукта у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Применение при нарушениях функции почек Не требуется коррекции режима дозирования при назначении продукта пациентам со снижением функции почек.
Особые указания
С осторожностью назначают продукт при сочетанном использовании с циклоспорином, также у больных с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Использование в педиатрии
В связи с тем, что применение Кансидаса в педиатрии недостаточно изучено, применение продукта у малышей и подростков младше 18 лет не рекомендуется.
Передозировка
Нет данных по передозировке продукта. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз — однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость продукта при его введении в суточной дозе 100 мг на протяжении 21 дня (15 здоровых добровольцев). При передозировке каспофунгина диализ не проводят.
Лекарственное взаимодействие
Каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-или фермента системы цитохрома P450 (CYP), также не является индуктором опосредованного CYP3A4 метаболизма других продуктов. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450. На фармакокинетику Кансидаса не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолат, нелфинавир или такролимус.
В свою очередь, Кансидас не оказывает влияние на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампина или активных метаболитов микофенолата. Кансидас снижает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26%.
У больных, получающих оба продукта, рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при надобности, коррекция его режима дозирования.
При одновременном использовании Кансидаса и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее в последствии отмены продуктов) увеличение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы), также увеличение AUC каспофунгина примерно на 35% без изменения концентрации циклоспорина.
При совместном назначении этих продуктов (длительностью до 290 сут) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение Кансидаса и циклоспорина может считаться обоснованным, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск. Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.
При одновременном совместном назначении с рифампином на протяжении 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в первый день (увеличение AUC примерно на 60%). В то же время такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся на протяжении 14 дней монотерапии рифампином, при всем этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации — примерно на 30%.
Одновременное применение с Кансидасом индукторов клиренса лекарственных продуктов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими продуктами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном использовании Кансидаса с эфавирензем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином надлежит рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаса до 70 мг в последствии применения обычной нагрузочной дозы 70 мг.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°C. Период годности — 2 года. Приготовленный во флаконе первичный раствор Кансидаса можно хранить при температуре ниже 25°C на протяжении 24 ч до приготовления инфузионного раствора, предназначенного для введения больному.
Приготовленный конечный инфузионный раствор Кансидаса в пластиковом инфузионном мешке или флаконе для в/в инфузий можно хранить при температуре ниже 25°C на протяжении 24 ч или в холодильнике при температуре от 2° до 8°C на протяжении 48 ч.
Внимание!Перед применением медикамента «Кансидас (Cancidas)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кансидас (Cancidas)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
