Наименование: Комбивир (Combivir)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой от белого до практически белого цвета, овальные, с гравировкой «GXFC3» на одной стороне. 1 таб. ламивудин 150 мг зидовудин 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный продукт, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба вещества в последствиидовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М’-трифосфата (ТФ).
Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у больных, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, также терапия, включающая наряду с другими продуктами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из кишечника. У взрослых в последствии приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина — 60-70%. После приема Комбивира внутрь Cmax ламивудина и зидовудина в плазме крови отмечались через 0.75 (0.50-2.00) ч и 0.50 (0.25-2.00) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.
Распределение
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч в последствии перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют примерно 0.12 и 0.5 соответственно.
Выведение
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч.
Показания
лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и малышей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/мкл).
Режим дозирования
Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза/сут. Комбивир можно принимать независимо от приема пищи. Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции. В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно использовать отдельные продукты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир).
У больных с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные продукты ламивудина и зидовудина. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.
У больных с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных продуктов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина. При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития гематологических побочных эффектов выше у больных со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особо у больных с запущенной ВИЧ-инфекцией.
Поскольку, назначая Комбивир, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется использовать отдельные продукты ламивудина и зидовудина.
Побочное действие
В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных продуктов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Комбивир может вызывать побочные эффекты, характерные для ламивудина и зидовудина. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. По частоте побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥0.1% и <1%), не часто (≥0.01% и <0.1%), очень не часто (<0.01%).
Ламивудин
Cо стороны системы кроветворения: иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень не часто — эссенциальная апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных продуктов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль; очень не часто — парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея; иногда — транзиторное увеличение уровней печеночных ферментов (ACT, AЛT); не часто — панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, увеличение уровней сывороточной амилазы. Дерматологические реакции: часто — сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечные поражения; не часто — рабдомиолиз. Прочие: часто — усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Cо стороны системы кроветворения: часто — анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; иногда — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); не часто — эссенциальная апластическая анемия; очень не часто — апластическая анемия.
Лейкопения, нейтропения, анемия чаще возникают при использовании зидовудина в больших дозах (1.2-1.5 г/сут), у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особо при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у больных с числом клеток CD4+ менее 100/мкл.
У некоторых больных необходимо снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех больных, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Со стороны обмена веществ: не часто — молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Возможно перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных продуктов).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; не часто — бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, тревога и депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: не часто — кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, бронхиальная астма; не часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, боли в животе, диарея; часто — увеличение уровней печеночных ферментов и билирубина; иногда — метеоризм; не часто — пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия.
Дерматологические реакции: часто — пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость; иногда – сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; иногда — миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: не часто — гинекомастия. Прочие: часто — общее недомогание; иногда — лихорадка, генерализованная боль; не часто — озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.
Противопоказания
Зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
высокая восприимчивость к ламивудину, зидовудину и другим компонентам продукта.
Беременность и лактация
Не рекомендуется использовать Комбивир в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев когда только ожидаемая польза терапии для матери не превышает вероятного риска для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и в последствиидующее введение этого продукта новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить малыша грудью. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное увеличение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков.
В целом, для малышей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих продуктов.
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У больных с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных продуктов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.
Применение при нарушениях функции почек
У больных с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные продукты ламивудина и зидовудина.
Особые указания
При надобности индивидуального подбора дозы рекомендуется использовать отдельные продукты ламивудина и зидовудина. Врачам надлежит руководствоваться информацией по применению этих продуктов. Комбивир надлежит использовать с осторожностью у больных с циррозом печени в исходе хронического гепатита В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного продукта, у больных могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов надлежит проинформировать о том, что лечение антиретровирусными продуктами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У больных с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (в последствиидняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии.
У больных с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели на протяжении первых 3 месяцев терапии, а потом — не реже 1 раза в месяц. У больных с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются не часто. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние больных, например 1 раз в 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови надлежит проводить чаще.
У больных, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными продуктами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.
У больных, принимавших зидовудин, не часто наблюдались случаи тяжелого молочнокислого ацидоза, способного привести к летальному исходу, развившегося в отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени.
Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, но они также наблюдались у ВИЧ-позитивных больных без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром надлежит приостановить. Необходимо соблюдать осторожность при лечении Комбивиром больных с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особо при назначении продукта женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих больных во время лечения Комбивиром.
У некоторых больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, увеличение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все продукты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов продуктов в способности вызывать эти побочные эффекты. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль. Отдаленные в последствиидствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование больных должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями. Специфических данных по применению Комбивира у больных пожилого возраста не имеется. Однако при лечении пожилых больных рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек. Использование в педиатрии Комбивир не показан детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих продуктов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.
Передозировка
Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о в последствиидствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех больных нормализовалось. Каких-или специфических признаков или симптомов описано не было. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится при помощи диализа, при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет.
По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лекарственное взаимодействие
Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного продукта подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а продукт почти полностью выводится почками.
Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы продуктов, которые необходимо использовать с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Использование с участием ламивудина
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов продукта ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого продукта в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется.
Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику ко-тримоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном использовании ко-тримоксазола и Комбивира у больных с почечной недостаточностью.
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными продуктами, особо с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Использование с участием зидовудина
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое увеличение не представляет опасности для больных, поэтому нет надобности в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не оказывает влияние на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых больных, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось увеличение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о надобности контролировать концентрации фенитоина в крови у больных, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался увеличением частоты нейтропении, особо при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные продукты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих продуктов в сочетании с Комбивиром, особо для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особо для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных продуктов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.
При одновременном назначении Комбивира и любого из этих продуктов надлежит тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при надобности снижать дозу одного или нескольких продуктов. Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно использовать рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
При приеме Комбивира у некоторых больных могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его использовании одновременно с этими продуктами.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для малышей месте. Период годности – 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Комбивир (Combivir)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Комбивир (Combivir)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
