Наименование: МЕЛИТОР® , Servier
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренорецепторам, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим, бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы, по данным экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин увеличивет высвобождение допамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на экстрацеллюлярный уровень серотонина.
Фармакодинамические эффекты. Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный результат на валидированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического умеренного стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и на моделях стресса и тревожности.
Клинические исследования доказали, что Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, колебания температуры тела и секрецию мелатонина.
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность лекарства Мелитор при лечении больших депрессивных эпизодов доказана в клинической программе с участием 7900 пациентов, получавших Мелитор.
Шесть плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности агомелатина при краткосрочном использовании у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (в течение 6–8 нед) агомелатин продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при использовании в дозах 25–50 мг. По результатам оценки по шкале HAMD-17, отмечали изменения значения показателя первичной конечной точки по сравнению с начальным уровнем.
Эффективность лекарства Мелитор продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAMD ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований.
Процент пациентов, ответивших на лечение, статистически существенно выше при использовании лекарства Мелитор по сравнению с плацебо.
В 6 из 7 исследований по изучению эффективности агомелатина в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией продемонстрирована более высокая (2 исследования) или сравнимая эффективность (4 исследования) последнего по сравнению с селективным ингибитором обратного захвата серотонина/селективным ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный результат оценивали по шкале HAMD-17 (первичная или вторичная конечные точки).
Длительная эффективность агомелатина продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений.
По результатам воздействия на первичную конечную точку— предупреждение появления обострения, которое измеряли временем до появления обострения, Мелитор в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота появления обострений в течение 6 мес двойного слепого наблюдения составляла 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.
Препарат не влияет на дневную внимательность и память здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией использование лекарства Мелитор удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Мелитор 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и минимальную ЧСС. С 1-й недели лечения отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что использование лекарства Мелитор не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Мелитор не влияет на ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Мелитор не вызывал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Мелитор не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory) из 49 вопросов.
Плацебо-контролируемое обследование применения агомелатина в дозе 25–50 мг/сут продолжительностью 8 нед с участием пациентов приклонного возраста с депрессией (≥65 лет, N=222, 151 из которых применяли агомелатин) продемонстрировало статистически значимую разницу в 2,67 балла по общей шкале HAM-D (первичная конечная точка). По показателю «ответ на лечение» агомелатин имел преимущество по сравнению с плацебо. В группе пациентов в возрасте ≥75 лет (N=69, 48 из которых применяли агомелатин) не получено убедительных результатов по улучшению состояния. Переносимость агомелатина пациентами приклонного возраста была схожей с таковой, отмеченной у взрослых пациентов, младше по возрасту.
Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и нормально всасывается (≥80%) после перорального применения. Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (<5%) при использовании в терапевтической дозе индивидуальные колебания могут быть значимыми.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами выше. Биодоступность повышается при использовании пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
При использовании в терапевтических дозах концентрация агомелатина повышается пропорционально повышению дозировки. При использовании в более высоких дозах возникает результат насыщения первой дозой.
Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или показатели всасывания.
При приеме пищи с высоким содержанием жиров повышается вероятность колебания концентрации.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации действующего вещества. Этот показатель не изменяется с возрастом и даже у пациентов с нарушенной функцией почек, однако концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, в основном печеночными ферментами CYP1A2; изофементы CYP2C9 и CYP2C19 тоже участвуют в метаболизме, однако их вклад очень незначителен. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина неактивны, быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. T½из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1,100 мл/мин) и в основном связан с выведением метаболитов. Выводится в основном с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой действующего вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не изменяется при использовании в течении курса лечения.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при использовании у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали (n=8, однократная дозировка в 25 мг), однако пациентам с нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени Мелитор надлежит назначать с осторожностью ввиду ограниченного количества клинических данных по применению лекарства у пациентов этой группы (см. Использование).
Пациенты с нарушением функции печени. Специальное обследование с участием пациентов с циррозом печени, хроническим нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (типа A и B по классификации Child-Pugh) продемонстрировало повышение концентрации агомелатина, который применяли в дозе 25 мг (в 70 и 140 раз соответственно), по сравнению с таковой у волонтеров с соответствующим возрастом, массой тела и привычкой курить без нарушения функции печени (см. Использование, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетическое обследование с участием пациентов приклонного возраста (≥65 лет) показало, что при использовании дозировки 25 мг средние значения показателей AUC и Cmax были где-то в 4 и 13 раз выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет. Общее количество пациентов, получавших агомелатин в дозе 50 мг, было очень незначительным для того, чтобы делать выводы. Пациентам приклонного возраста не требуется коррекция дозировки.
Этнические группы. Данные об особенностях фармакокинетики агомелатина в зависимости от расовой принадлежности отсутствуют.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 25 мг, №14, №28, №56
Прочие ингредиенты: лактоза (моногидрат), крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота стеариновая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), глицерин, макрогол 6000, титана диоксид (Е171).
№ UA/4972/01/01 от 09.08.2011 до 09.08.2016
Показания
лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.
Применение
препарат предназначен для перорального применения у взрослых. Использовать независимо от приема пищи или во время еды. Таблетки надлежит глотать целыми, запивая водой.
Рекомендуемая дозировка составляет 1 таблетку 25 мг 1 раз в сутки, перед сном. Через 2 нед после начала терапии, при необходимости улучшения клинического состояния дозу возможно увеличить до 50 мг (2 таблетки лекарства Мелитор) однократно перед сном.
Принимая решение о повышении дозировки, надлежит учитывать, что при использовании лекарственного средства в дозе 50 мг возрастает риск повышения уровня трансаминаз. Решение о повышении дозировки до 50 мг должно основываться на оценке показателя польза/риск для каждого пациента с обязательным проведением печеночных тестов.
Всем пациентам нужно проводить тесты по оценке функции печени: в начале лечения, а затем периодически приблизительно через 3; 6 (конец активной фазы); 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем, когда это клинически нужно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При повышении дозировки надлежит снова провести печеночные тесты с той же частотой, что и в начале лечения.
Длительность лечения. Пациентам с депрессией надлежит лечиться в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
Прекращение лечения. При прекращении лечения нет необходимости в постепенном снижении дозировки.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста. Безопасность и эффективность агомелатина (25–50 мг/сут) доказаны для пациентов приклонного возраста с депрессией (<75 лет). В группе пациентов в возрасте ≥75 лет не получено убедительных результатов. Поэтому пациентам этой возрастной группы не предлогается использовать агомелатин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Согласно результатам фармакокинетических исследований надобности в коррекции дозировки в зависимости от возраста нет (см. Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при использовании у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. Но количество клинических данных относительно применения лекарства Мелитор у пациентов с депрессией и нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени ограничено. Поэтому таким пациентам Мелитор надлежит назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Использование лекарства Мелитор противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу лекарства;
- нарушение функции печени (цирроз печени или активная фаза заболевания печени) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
- использование в комбинации с высокоактивными CYP1A2 ингибиторами (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
клинические исследования лекарства Мелитор (агомелатин) с участием более чем 7900 пациентов с депрессией показали, что побочные явления зачастую возникали в первые 2 нед лечения и были слабо или умеренно выражены.
Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления зачастую носили временный характер и, в основном, не требовали прекращения лечения.
Побочные реакции приведены ниже по частоте появления: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Частота не была скорректирована с учетом плацебо.
Эти симптомы могут быть обусловлены заболеванием (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
**Сообщалось об единичных летальных случаях или случаях трансплантации печени у пациентов с факторами риска нарушения функции печени.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства важен. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск лекарства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.
Особые указания
мониторинг функции печени. При использовании Мелитора в пострегистрационный период сообщалось о возникновении у пациентов случаев нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность (сообщалось об единичных летальных случаях или случаях трансплантации печени у пациентов с факторами риска нарушения функции печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз по сравнению с показателями нормы, гепатит и желтуху (см.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство из них зафиксировано в течение первых месяцев лечения. Характер повреждения печени в основном был гепатоцеллюлярным. При прекращении приема Мелитора показатели плазменных трансаминаз зачастую возвращались к норме. Всем пациентам надлежит проводить тесты, отражающие функцию печени (печеночные тесты): в начале лечения, а затем периодически, где-то через 3; 6 (в конце острой фазы); 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии), и в дальнейшем, когда это считается клинически необходимым. При повышении дозировки надлежит снова провести печеночные тесты с той же частотой, что и в начале лечения. Любой больной, у которого развилось и выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, должен пройти повторный тест на определение функции печени в течение 48 ч. Лечение надлежит прекратить, если повышение уровня трансаминаз в плазме крови достигнет показателей, в 3 раза выше нормы, и печеночные тесты надлежит проводить регулярно, пока показатели не нормализуются.
При наличии симптомов потенциального нарушения функции печени (таких как темная моча, испражнения светлого цвета, пожелтение кожи/глаз, боль в верхней правой части живота, возникновение длительной усталости невыясненной этиологии) лечение препаратом Мелитор надлежит срочно прекратить.
Мелитор надлежит назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения (препарат возможно назначать при условии повышения уровня трансаминаз не более чем в 3 раза выше показателей нормы).
С осторожностью прописывают Мелитор пациентам с такими факторами риска нарушения функции печени, как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз печени, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем или использование лекарственных средств, которые могут обусловить возникновение нарушений функции печени.
Пациенты приклонного возраста. При использовании агомелатина в группе пациентов в возрасте ≥75 лет убедительных результатов не получено, поэтому у пациентов этой возрастной группы использовать агомелатин не предлогается (см. Использование и Фармакодинамика).
Пациенты приклонного возраста с деменцией. Мелитор не предлогается использовать для лечения больших депрессивных эпизодов у пациентов приклонного возраста с деменцией, поскольку безопасность и эффективность Мелитора не изучали у пациентов этой группы.
Биполярное расстройство/мания/гипомания. Мелитор надлежит использовать с осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании. В случае появления у пациента маниакальных симптомов нужно отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска появления суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Метаанализ клинических плацебо-контролируемых исследований с антидепрессантами с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. В начале лечения и при изменении дозировки пациенты, особенно группы высокого риска, должны находиться под тщательным наблюдением. Пациентов и тех, кто заботится о них, надлежит предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении.
Использование в комбинации с ингибиторами CYP1A2. Мелитор надлежит использовать с осторожностью в комбинации с ингибиторами CYP1A2 умеренной силы (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин), которые могут привести к повышению концентрации агомелатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. В состав лекарства Мелитор входит лактоза, поэтому его не надлежит назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами средствами или работе с иными механизмами. Исследования относительно влияния агомелатина на возможность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводили. Но, учитывая, что побочными эффектами лекарства могут быть головокружение и сонливость, пациентам надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, особенно в случае появления побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Использование в период беременности или кормления грудью. Беременность. С целью профилактики каких-либо рисков желательно избегать применения Мелитора в период беременности. Данные о использовании агомелатина у беременных отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов агомелатина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли агомелатин/метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные, полученные при проведении исследований на животных, доказали, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев исключать запрещено. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от применения лекарственного средства Мелитор надлежит принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения для матери.
Фертильность. Исследования по репродуктивности на крысах и кроликах показали отсутствие влияния агомелатина на фертильность.
Дети. Не предлогается назначать Мелитор для лечения депрессии у детей из-за отсутствия данных по применению лекарства в этой группе пациентов. Клинические исследования с участием детей не проводились.
Взаимодействия
лекарственные средства, которые могут влиять на агомелатин. Агомелатин метаболизируется в основном ферментами системы цитохрома P450 1A2 CYP 1A2 — 90% и CYP 2C9/19 — 10%. Лекарственные средства, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми изоферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин считается высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин считается высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 существенно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению его концентрации. Поэтому противопоказано использование агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Использование агомелатина в комбинации с эстрогенами (ингибитор CYP 1A2 умеренной силы) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на тот факт, что при использовании агомелатина в комбинации с эстрогенами у 800 пациентов не выявлено каких-либо специфических симптомов, имеющих отношение к безопасности, комбинацию агомелатина с ингибиторами CYP 1A2 умеренной силы (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) надлежит использовать с осторожностью до получения большего опыта применения вышеуказанной комбинациии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рифампицин, индуктор всех трех цитохромов, участвующих в метаболизме агомелатина, может снижать биодоступность агомелатина.
Курение стимулирует индукцию CYP 1A2 и уменьшает биодоступность агомелатина, особенно у заядлых курильщиков (>15 сигарет в день) (см. Фармакокинетика).
Способность влияния агомелатина на воздействие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы CYP 450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы CYP 450 in vitro, поэтому он не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, а вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови не влияют на концентрацию агомелатина в крови.
Другие лекарственные средства. В первой фазе клинических исследований не выявлено фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между препаратом Мелитор и лекарственными средствами, которые могут назначаться с ним в комбинации в целевой группе пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Алкоголь. Не предлогается употреблять алкоголь во время лечения препаратом Мелитор.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное использование ЭСТ и агомелатина может привести к какому-либо клинически значимому осложнению.
Передозировка
существует ограниченное количество данных о случаях передозировки агомелатина.
При передозировке агомелатина возникали симптомы, которые включали: боль в эпигастрии, сонливость, повышенную утомляемость, ажитацию, тревогу, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание. В одном случае человек принял 2450 мг агомелатина. Выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Какие-либо специфические антидоты агомелатина неизвестны. В случае передозировки (приема большого количества лекарства) рекомендуются наблюдение пациента в условиях специализированного отделения и симптоматическая терапия.
Условия хранения
не требует специальных условий хранения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
