Наименование: Нексавар
Действующее вещество
Сорафениб* (Sorafenib*)
АТХ
L01XE05 Сорафениб
Фармакологическая группа
- Противоопухолевое средство— ингибитор протеинкиназы [Противоопухолевые средства— ингибиторы протеинкиназ]
Состав
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой— цифра «200».
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Сорафениб считается мультикиназным ингибитором. Понижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека.
Фармакокинетика
После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%. T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозировки.
Css сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение Cmax/Cmin составляет менее 2.
Всасывание и распределение. Cmax сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме до еды. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом лекарства до еды.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние Cmax и AUC увеличиваются непропорционально. Связь с белками— 99,5%.
Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное использование неомицина действует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба— пиридин N-оксид— обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозировки, 77%— с калом, 19%— с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозировки, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозировки лекарства в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике лекарства у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозировки 400 мг у заболевших с правильной почечной функцией и заболевших с легким (Cl креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Воздействие снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для заболевших с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У заболевших печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у заболевших с правильной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у заболевших без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Показания препарата Нексавар®
метастатический почечно-клеточный рак;
печеночно-клеточный рак.
Противопоказания
повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту лекарства;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
При следующих заболеваниях:
кожные заболевания;
артериальная гипертензия;
повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
нестабильная стенокардия;
перенесенный инфаркт миокарда;
комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при использовании Нексавара® в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте появления в соответствии со следующей градацией: очень часто— ≥1/10, часто— от ≥1/100 до <1/10, нечасто— от ≥1/1000 до <1/100; редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом лекарства, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения: очень часто— лимфопения; часто— лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ССС: очень часто— кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение АД; часто— хроническая сердечная недостаточность*; ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*; нечасто— гипертонический криз*; редко— удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: часто— охриплость; нечасто— ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (в т.ч. пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто— кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто— эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто— фолликулит, экзема, мультиформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна— возвратный лучевой дерматит, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны системы пищеварения: очень часто— диарея, тошнота, рвота; часто— стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто— гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ*, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна— лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы: часто— периферическая сенсорная нейропатия; нечасто— синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Психические нарушения: часто— депрессия.
Со стороны органа слуха: часто— звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: часто— артралгия, миалгия; частота неизвестна— рабдомиолиз.
Со стороны урогенитальной системы: часто— почечная недостаточность, протеинурия; редко— нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной системы: часто— эректильная дисфункция; нечасто— гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто— гипотиреоз, гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто— реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна— ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто— гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто— транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ), гипокальциемия, гипокалиемия; нечасто— дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение активности ЩФ; отклонение от нормального значения MHO и протромбина.
Прочие: очень часто— повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, животе, костях, боль в области опухоли, головная боль); часто— астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто— присоединение вторичных инфекций.
*Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто либо реже чем нечасто.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в роли 1-й линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно— гемцитабин/цисплатин), в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности в целом соответствовали раньше описанным результатам. Но в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин (соотношение рисков— 1,81, 95%, доверительный интервал— 1,19–2,74; гемцитабин/цисплатин: соотношение рисков— 1,22, 95%; доверительный интервал— 0,82–1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Взаимодействие
Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы CYP3A4: клиническое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ и MHO по сравнению с плацебо. Но предлогается регулярное определение MHO у всех заболевших, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное использование сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, но при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется как правило с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.
Комбинация с иными противоопухолевыми лекарствами: сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/Карбоплатин
Одновременное использование паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина. не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное использование паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 нед) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в использовании сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела— на 29% и 6-ОН-производного паклитаксела— на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при использовании паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение незначительного увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном использовании с сорафенибом без перерыва в его использовании.
Капецитабин
Одновременное использование капецитабина (по 750–1050 мг/м2 с 1-го по 14-й дни через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. но экспозиция капецитабина увеличивалось на 15–50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0–52%. Остается неизвестным клиническое значение этого незначительного или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/Иринотекан
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
Доцетаксел
Одновременное использование доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела соответственно на 36–80 и 16–32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела надлежит соблюдать осторожность.
Неомицин. Одновременное использование неомицина, несистемного антибактериального лекарства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, действует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Воздействие других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Способ применения и дозы
Внутрь, в промежутках между приемами пищи или вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая суточная дозировка— 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная дозировка назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность лекарства или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения или уменьшения дозировки сорафениба. При необходимости дозировка сорафениба может быть снижена до 200–400 мг 1 раз в сутки.
Рекомендации по снижению дозировки или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице.
Таблица
Рекомендации по снижению дозировки/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности
В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней— см. ниже.
Если после снижения дозировки уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной.
при возобновлении терапии понизить дозу Нексавара® до 400 мг/сут ежедневно
при возобновлении терапии понизить дозу Нексавара® до 400 мг/сут ежедневно
Срочно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии Нексаваром® понизить дозу до 400 мг/сут ежедневно.
Если после снижения дозировки уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной.
Срочно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии Нексаваром® понизить дозу до 400 мг/сут ежедневно.
Отдельные группы заболевших
Дети
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Пожилые больные
Коррекция дозировки в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозировки не требуется. Лечение сорафенибом заболевших со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозировки сорафениба. Применение сорафениба в лечении заболевших, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Пациентам с риском появления нарушения функции почек нужно мониторировать водно-электролитный баланс.
Передозировка
Симптомы: вероятно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.
Особые указания
Лечение сорафенибом надлежит проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом нужно периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций возможно применять местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение или изменяют дозировки сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У заболевших, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия зачастую носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными лекарствами. Во время лечения сорафенибом надлежит регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или возникновения гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения появляются редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, предлогается рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба нужно регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств предлогается временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда надлежит временно или полностью прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% заболевших, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом надлежит отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом заболевших с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у заболевших с тяжелым нарушением функции печени вероятно усиление действия лекарства.
С осторожностью прописывают сорафениб вместе с лекарствами, которые метаболизируются/выводятся в основном с участием UGT1A1 (в частности иринотекан).
Одновременное использование доцетаксела (в дозах 75 или 100 мг/м2) и сорафениба (в дозах 200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36–80%.
При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела надлежит соблюдать осторожность. Одновременное использование неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Беременность, лактация, воздействие на фертильность. Женщинам надлежит избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной возможностью нужно проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 нед после терапии сорафенибом нужно применять надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и воздействие сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам надлежит отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Исследования применения сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая возможность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. В блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера.
Производитель
Байер Фарма АГ, Германия.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Нексавар®
При температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Нексавар®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
