Наименование: Програф (Prograf)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» — на крышечке и «[f]607» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок. 1 капс. такролимус 500 мкг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид желтый, вода очищенная, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» — на крышечке и «[f]617» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок. 1 капс. такролимус 1 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, вода очищенная, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета «5 mg» — на крышечке и «[f]657» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок. 1 капс. такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид красный, вода очищенная, желатин.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде прозрачного, бесцветного раствора. 1 мл такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) — 200 мг, спирт безводный — 638 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный продукт.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию продукта. Комплекс РКВР 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ; преимущественно — в верхнем отделе. Cmax такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 ч. У некоторых больных продукт непрерывно абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. После приема внутрь в дозе из расчета 0.30 мг/кг/сут у большинства больных с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось на протяжении 3 дней. После приема пищи с умеренным содержанием жиров у больных с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность снижалась при приеме продукта, также отмечалось уменьшение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение Тmax (173%) в цельной крови. При одновременном использовании продукта с пищей снижалась скорость и степень абсорбции. Выделение желчи не оказывает влияние на абсорбцию. Наблюдается сильная корреляция между AUC и величиной Cssmin в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг Cmin в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия продукта.
Распределение
Распределение такролимуса в последствии в/в введения продукта является двухфазным. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови продукт в значительной степени (>98.8%) связывается с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный Vd (на основе концентрации в плазме) составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет примерно 47.6 л.
Метаболизм
При использовании моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.
Выведение
Такролимус является продуктом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям продукта в цельной крови, составило 2.25 л/ч.
У взрослых больных с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4.1 л/ч и 6.7 л/ч соответственно.
У малышей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых заболевших с трансплантатом печени. T1/2 такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч.
У взрослых больных и малышей с трансплантатом печени T1/2 составляет примерно 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых больных с трансплантатом почки. Выводится в основном с желчью. После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного изотопом 14С, большинство радиоактивно-меченного продукта выводилось с калом; примерно 2% — с мочой; при всем этом в неизмененном виде выводится менее 1%, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме.
Показания
профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т.ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Режим дозирования
Препарат можно использовать как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования продукта необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней продукта в крови заболевшего. При пероральном использовании рекомендуется разделить суточную пероральную дозу продукта на два приема (например, утром и вечером). Капсулы надлежит принимать немедленно в последствии извлечения их из блистерной упаковки, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции капсулы надлежит принимать на пустакой желудок (натощак) или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч в последствии приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию продукта у больных с трансплантатом почки.
При в/в введении концентрат для в/в инфузии надлежит использовать только в последствии разведения его соответствующим растворителем. Концентрат не надлежит вводить неразведенным: его необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.
Не надлежит использовать флаконы и инфузионные системы, содержащие поливинилхлорид. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не рекомендуется струйное введение продукта. Концентрация готового раствора для инфузий обязана варьировать в пределах 0.004-0.100 мг/мл; а общий объем инфузиионного раствора, вводимого за 24 ч, должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых пероральную терапию необходимо начинать с дозы из расчета 0.10–0.20 мг/кг/сут, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером).
Применение продукта надлежит начать примерно через 12 ч в последствии завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать продукт внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы из расчета 0.01-0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии. Для проведения первичной иммуносупрессии у малышей начальная доза продукта для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут в 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние заболевшего не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозы 0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых и малышей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить другие продукты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента в последствии трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы продукта.
Для достижения сходных уровней продукта в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше чем дозы для взрослых. Для лечения отторжения у взрослых и малышей необходимо применение Прографа в более больших дозах в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы Прографа.
Трансплантация почки
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых начальная доза для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут за 2 приема (например, утром и вечером). Терапию продуктом надлежит начать примерно на протяжении 24 ч в последствии завершения операции.
Пациентам, получающим индукционную терапию антителами, рекомендуется начать пероральное применение продукта с дозы 0.20 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать продукт внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы 0.05-0.10 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в 24-часовой инфузии.
Для проведения первичной иммуносупрессии у малышей до проведения операции продукт внутрь назначают в дозе 0.15 мг/кг/сут. После операции надлежит проводить в/в терапию продуктом в дозировке 0.075–0.100 мг/кг/сут в виде инфузии на протяжении 24 ч, пока больной не сможет перейти на прием продукт внутрь. После этого необходимо назначить пероральную терапию продуктом в изначальной дозе 0.30 мг/кг/сут, разделив на 2 приема. При проведении поддерживающей терапии у взрослых и малышей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить продукты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента в последствии трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы продукта.
Принцип дозирования продукта должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости продукта у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии. Для достижения сходных уровней продукта в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.
Для лечения реакции отторжения взрослым и детям проводилось увеличение доз Прографа, назначалась дополнительная терапия ГКС и короткие курсы введения моно/поликлональных антител.
При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа.
Трансплантация сердца
При проведении первоизначальной терапии отторжения доза продукта для перорального применения составляет 0.30 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние заболевшего не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозы 0.05 мг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии.
Коррекция дозы продукта в особых клинических случаях
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень продукта в рекомендуемых пределах. Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы продукта, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняются в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).
В настоящее время отсутствуют данные о надобности коррекции дозы продукта у лиц пожилого возраста. При переводе пациента с терапии циклоспорином надлежит соблюдать осторожность и учитывать, что сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом надлежит начинать в последствии оценки концентраций циклоспорина в крови заболевшего и клинического состояния пациента.
Применение продукта надлежит отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови заболевшего. Практически это означает, что лечение Прографом начинается через 12-24 ч в последствии прекращения применения циклоспорина. Терапию надлежит начинать с дозы для приема внутрь, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии с учетом типа аллотрансплантата (как у взрослых, так и у малышей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови заболевшего в связи с возможностью нарушений клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации продукта в цельной в крови
В раннем в последствииоперационном периоде надлежит контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови.
При пероральном использовании для определения минимальных уровней такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч в последствии приема продукта, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля уровня продукта в крови обязана зависеть от клинических потребностей.
Т.к. Програф является продуктом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней продукта в крови станут очевидными. Минимальные уровни продукта в крови надлежит контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и потом периодически в ходе поддерживающей терапии.
Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови в последствии изменения дозы продукта, изменения режима иммунодепрессивной терапии, в последствии совместного применения с продуктами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства больных, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода минимальные уровни продукта в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл у больных с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации продукта в крови должны быть 5-15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Побочное действие
При описании побочных эффектов использованы следующие критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (>1/1000, <1/100); не часто (> 1/10000, < 1/1000); очень не часто (< 1/10000, в т.ч. в единичных случаях).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; часто – артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболии, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов; иногда — изменения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (в т.ч. диспепсия), изменения активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; не часто — печеночная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости; иногда – нарушения гемопоэза (в т.ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (например, увеличение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация; иногда — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, увеличение активности амилазы, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – судороги; иногда — миастения, заболевания суставов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто – нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; иногда — гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота; очень не часто — слепота.
Со стороны дыхательной системы: часто – нарушения дыхания (например, одышка), плевральный выпот; иногда — ателектазы, бронхоспазм. Дерматологические реакции: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фотовосприимчивость; иногда – гирсутизм; не часто — синдром Лайелла; очень не часто — синдром Стивенса-Джонса. Аллергические реакции: были отмечены различные аллергические и анафилактические реакции. Прочие: очень часто — локализованные боли (например, артралгия); часто – увеличение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания; иногда — отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.
Новообразования: пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей.
При использовании такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
У заболевших, которых перевели на терапию Прографом, такое осложнение может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного продукта. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии.
У очень маленьких EBV-cepoнегативных малышей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы заболевших до начала применения Прографа необходимо серологическое определение EBV ). Инфекции: у больных, получающих такролимус (как и при использовании других иммунодепрессантов), повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались в основном у малышей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни.
Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись ранее существовавшее болезнь сердца, применение ГКС, артериальная гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Многие из нежелательных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном использовании частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении.
Противопоказания
установленная высокая восприимчивость к такролимусу или к другим макролидам;
установленная высокая восприимчивость к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или к структурно связанным компонентам.
Беременность и лактация
Програф не надлежит назначать при беременности, т.к. безопасность применения не установлена, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что продукт может проникать через плаценту. При надобности назначения продукта в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание, т.к. нельзя исключить нежелательное воздействие на малыша. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень продукта в рекомендуемых пределах.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы продукта, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).
Особые указания
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
Передозировка
Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки продукта, при всем этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и увеличение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ. Лечение: специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при надобности симптоматическую терапию.
В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень повышенными уровнями продукта в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации такролимуса. В случаях развития интоксикации в последствии перорального приема продукта может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие Такролимус в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение лекарственных или растительных продуктов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Такролимус оказывает значительное влияние на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных продуктов, метаболизирующихся при помощи CYP3A4 (например, кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические продукты).
Фармакодинамическое взаимодействие
Сопутствующее применение такролимуса с продуктами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Применение такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, поэтому надлежит избегать приема калийсодержащих продуктов или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон). При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса надлежит учитывать возможное снижение эффективности вакцин, также избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия
Следующие взаимодействия такролимуса с продуктами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом использовании. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой (*), потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех больных. Другие продукты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.
Следующие продукты ингибируют CYP3A4: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол; нифедипин, никардипин, эритромицин, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), нефазодон. При этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови.
Следующие продукты индуцируют CYP3A4: рифампицин (рифампин), фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный. При этом было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности в последствии применения амфотерицина В, ибупрофена совместно с такролимусом.
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышается при одновременном использовании с такролимусом, кроме того возможно развитие аддитивных эффектов и синергизма (такая комбинация не рекомендуется).
Потенциальные взаимодействия
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 A3 и метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин и верапамил.
Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома Р450 A3. Т.к. такролимус может влиять на метаболизм эстрогенов, входящих в состав гормональных контрацептивов (ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 A3), особое внимание надлежит уделить контрацепции.
Фармацевтическое взаимодействие
В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий (5 мг/мл) с другими лекарственными препаратами, которые существенно подщелачивают раствор (например, ацикловир и ганцикловир).
Условия и периоди хранения
Капсулы надлежит хранить в сухом месте в оригинальной пачке при температуре не выше 25°С. Период годности капсул 500 мкг — 2 года. Период годности капсул 1 мг и 5 мг — 3 года. Период годности в последствии вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. После разведения раствор надлежит хранить в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2° до 8°С на протяжении 24 ч. Период годности — 2 года. Препарат не надлежит использовать в последствии периода указанного на пачке.
Внимание!Перед применением медикамента «Програф (Prograf)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Програф (Prograf)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
