Наименование: Сандиммун Неорал
Действующее вещество
Циклоспорин* (Ciclosporin*)
АТХ
L04AD01 Циклоспорин
Фармакологическая группа
- Иммунодепрессивное средство [Иммунодепрессанты]
Состав
Описание лекарственной формы
Капсула 10 мг: овальная, мягкая, желатиновая, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета: «NVR 10 mg».
Капсула 25 мг: овальная, мягкая, желатиновая, серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 25 mg».
Капсула 50 мг: продолговатая мягкая желатиновая, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 50 mg».
Капсула 100 мг: продолговатая мягкая желатиновая, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 100 mg».
Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета.
Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах. При температуре ниже 20°C возможен переход в желеобразное состояние, которое, но, вновь сменяется жидким при температуре до 30°C. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Все это не влияет на эффективность и безопасность лекарства, а также на достоверностть его дозирования с помощью пипетки.
Запах: специфический запах масла и этанола.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин воздействует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения лекарства Сандиммун® при пересадке костного мозга и сóлидных органов у человека для профилактики и лечения отторжения и болезни ТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.
Лекарственные формы лекарства Сандиммун® Неорал® (раствор для приема внутрь и мягкие желатиновые капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкость, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или жидкость в желудке при приеме лекарства в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при использовании лекарства Сандиммун® Неорал®, чем лекарства Сандиммун®.
Фармакокинетика
При приеме лекарства Сандиммун® Неорал® обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUCB), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для лекарства Сандиммун®. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUCB). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования лекарства Сандиммун® Неорал® больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, при использовании лекарства Сандиммун® Неорал® обеспечивается более равномерное влияние циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.
Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.
Tmax составляет 1,5–2 ч, абсорбция лекарства Сандиммун® Неорал® происходит быстро, среднее значение Cmax больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с препаратом Сандиммун®.
Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находится в плазме, 4–9%— в лимфоцитах, 5–12%— в гранулоцитах и 41–58%— в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (в основном липопротеинами) составляет где-то 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации ферментной системой цитохрома Р4503А, и, в меньшей степени, в ЖКТ и почках, с образованием где-то 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится в основном с желчью и только 6% принятой внутрь дозировки выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%). Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента заболевших. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 ч; у заболевших с тяжелыми заболеваниями печени— приблизительно 20,4 ч.
Показания препарата Сандиммун® Неорал®
Трансплантация
Трансплантация сóлидных органов:
предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;
лечение отторжения трансплантата у заболевших, раньше получавших другие иммунодепрессанты.
Трансплантация костного мозга
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит
активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;
увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром
стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Препарат Сандиммун® Неорал® возможно применять для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной ГКС, что позволяет их отменить.
Ревматоидный артрит
лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.
Псориаз
лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.
Атопический дерматит
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту лекарства.
Для показаний, не связанных с трансплантацией
нарушение функции почек (за исключением заболевших нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений);
неконтролируемая артериальная гипертония;
инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии;
злокачественные новообразования.
С осторожностью:
беременность;
период кормления грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
В экспериментальных исследованиях показано токсическое воздействие лекарства на репродуктивную функцию. Опыт применения лекарства Сандиммун® Неорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 нед). Есть ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Но, адекватных и нормально контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не надлежит использовать препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие препарат Сандиммун® Неорал®, не должны кормить грудью.
Побочные действия
Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозировки. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У заболевших, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозировки и большей продолжительности лечения, побочные эффекты встречаются чаще и зачастую более выражены, чем у заболевших с иными показаниями. При в/в введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также вероятно обострение имевшихся раньше инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом. У заболевших, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), иногда (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто— нарушение функции почек (см. «Особые указания»).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто— повышение АД.
Со стороны нервной системы: очень часто— тремор, головная боль; часто— парестезии; иногда— признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко— моторная полинейропатия; очень редко— отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Со стороны пищеварительной системы: часто— анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени; редко— панкреатит.
Со стороны метаболизма: очень часто— гиперлипидемия; часто— гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко— гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто— мышечные спазмы, миалгии; редко— мышечная слабость, миопатия.
Со стороны кроветворной системы: иногда— анемия, тромбоцитопения; редко— микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.
Дерматологические реакции: часто— гипертрихоз; иногда— аллергическая сыпь.
Со стороны организма в целом: часто повышенная утомляемость; иногда— отеки, увеличение массы тела.
Со стороны эндокринной системы: редко— нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Взаимодействие
Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином считается подтвержденным и клинически значимым. Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови зачастую за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Поскольку циклоспорин считается ингибитором цитохрома CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина, при одновременном использовании с препаратом Сандиммун® Неорал® вероятно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в частности эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозировки); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин; нефазодон.
Другие значимые лекарственные взаимодействия
Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании лекарства Сандиммун® Неорал® и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозиды (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм ( + сульфаметоксазол); НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (в частности циметидин, ранитидин), метотрексат. Надлежит избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Сочетанное использование нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином. При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Надлежит соблюдать осторожность при сочетанном использовании циклоспорина и лерканидипина.
Обнаружено, что сочетанное использование диклофенака и циклоспорина может существенно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при первом прохождении через печень. При использовании совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом первого прохождения (в частности ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, в частности, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном использовании циклоспорина с дигоксином или колхицином нужно тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозировки или отмене лечения.
При использовании циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в нечастых случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных ЛС одновременно с циклоспорином нужно уменьшение их дозировки. Терапию статинами надлежит временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у заболевших, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное использование эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот результат часто считается обратимым после снижения дозировки циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное использование циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови;
Надлежит соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими лекарствами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II) или лекарствами калия, так при одновременном использовании циклоспорина с вышеуказанными лекарствами вероятно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном использовании циклоспорина и репаглинида вероятно повышение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии. Если запрещено избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, нужно соблюдать следующие рекомендации. При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, нужен тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого лекарства надлежит уменьшить или рассмотреть способность альтернативного лечения. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, однако обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у заболевших, перенесших трансплантацию, при одновременном использовании циклоспорина с производными фиброевой кислоты (в частности безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов нужно мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное использование вышеуказанных лекарственных средств надлежит прекратить. Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у заболевших, перенесших трансплантацию, нужно частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозировки циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У заболевших без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, т.к. для этих заболевших взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.
У заболевших с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином надлежит избегать сочетанного применения нифедипина.
НПВС с выраженным эффектом первого прохождения через печень (в частности диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у заболевших, не получающих циклоспорин. При одновременном использовании циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) нужно тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозировки или отмене лечения.
Пищевое взаимодействие. Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу лекарства Сандиммун® Неорал® всегда надлежит делить на 2 приема.
Переход с лекарства Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал®
Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема лекарства Сандиммун® на прием лекарства Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, но могут наблюдаться более высокие значения Cmax и увеличение продолжительности воздействия лекарства (AUC). У незначительного процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого лекарства Сандиммун®, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций, или получающих препарат Сандиммун® в очень высоких дозах (в т.ч. у заболевших с цистическим фиброзом, пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холестазом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, но при переходе на препарат Сандиммун® Неорал® вероятно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема лекарства Сандиммун® на прием лекарства Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается зачастую. Учитывая это, дозу лекарства Сандиммун® Неорал® надлежит уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний. Абсорбция циклоспорина из лекарства Сандиммун® Неорал® менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) считается намного более выраженной, чем при применении лекарства Сандиммун®. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля лекарства.
Т.к. переход с лекарства Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал® может привести к увеличению экспозиции лекарства, надлежит соблюдать следующие правила.
У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандиммун® Неорал® надлежит начинать с той же суточной дозировки, которая была при предшествующем применении лекарства Сандиммун®. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови надлежит контролировать в течение 4–7 дней после перехода на препарат Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и АД надлежит контролировать в течение первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу надлежит соответственно корректировать.
У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® надлежит начинать с той же дозировки, которая была при применении лекарства Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 нед после перехода надлежит контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения препаратом Сандиммун® в более чем одном измерении, то дозу надлежит уменьшить (см. также «Дополнительные указания») на 25–50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то нужно понизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности лекарства надлежит также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.
Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь надлежит рассматривать лишь как рекомендации. Надлежит проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на применении моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозировки, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Трансплантация
Трансплантация сóлидных органов
Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® надлежит начинать за 12 ч до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат прописывают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно понижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозировки 2–6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.
Препарат Сандиммун® Неорал® прописывают в комбинации с иными иммунодепрессантами (в т.ч. с ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема используется у заболевших с высоким риском развития отторжения. В случае применения лекарства Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии его дозировка может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД).
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу надлежит вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным считается в/в введение; рекомендуемая дозировка составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 нед сразу после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно понижают до полной отмены лекарства в течение 1 года после трансплантации. Если препарат Сандиммун® Неорал® назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная дозировка составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозировки лекарства Сандиммун® Неорал® или использование в/в инфузий лекарства Сандиммун®.
После прекращения введения лекарства Сандиммун® у некоторых заболевших может развиться болезнь «трансплантат против хозяина» (ТПХ), которая зачастую регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме надлежит применять препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах.
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит
Внутрь. Для индукции ремиссии препарат прописывают в начальной суточной дозе 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, дозировка может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного лекарства Сандиммун® Неорал®, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления возможно присоединить системные ГКС (преднизолон в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу надлежит медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозировки, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная дозировка составляет 5 мг/кг— для взрослых и 6 мг/кг— для детей в 2 приема, при условии правильной функции почек, не считая протеинурию. У заболевших с нарушением функции почек начальная дозировка не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. Если при применении одного лекарства Сандиммун® Неорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных заболевших, то предлогается его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® надлежит отменить.
Дозировки нужно подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не надлежит превышать дозу 5 мг/кг/сут— для взрослых и 6 мг/кг/сут— для детей.
Для поддерживающей терапии дозу надлежит постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
Ревматоидный артрит
В течение первых 6 нед лечения рекомендованная дозировка составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная дозировка может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 нед терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.
Для поддерживающей терапии дозу надлежит подбирать индивидуально в зависимости от переносимости лекарства.
Препарат Сандиммун® Неорал® возможно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Препарат Сандиммун® Неорал® возможно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у заболевших с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная дозировка лекарства Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу возможно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
Псориаз
Режим дозирования надлежит подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная дозировка составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная дозировка может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение надлежит прекратить, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 нед лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная дозировка не отвечает установленным параметрам безопасности.
Использование более высокой начальной дозировки 5 мг/кг/сут может быть оправдано у заболевших, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун® Неорал® возможно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением лекарства Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозировки надлежит подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.
Атопический дерматит
Режим дозирования надлежит подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная дозировка 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу возможно быстро повысить до максимальной— 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания возможно достичь, применяя предварительно дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа дозировка должна быть постепенно снижена и, если вероятно, то препарат Сандиммун® Неорал® надлежит отменить. В случае появления рецидива может быть проведен повторный курс лекарства Сандиммун® Неорал®.
Тем не менее, что курс лечения продолжительностью 8 нед может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и нормально переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.
Использование у пациентов приклонного возраста
Опыт применения лекарства Сандиммун® Неорал® у пожилых пациентов ограничен.
В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17,5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3–4 мес терапии циклоспорином.
Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования лекарства Сандиммун® Неорал® у пациентов с трансплантатами, а также у заболевших псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории заболевших от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике возможно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых заболевших не отличается. Подбор дозировки пожилым пациентам надлежит проводить осторожно; зачастую лечение начинают с наименьшей дозировки, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.
Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увеите, псориазе и атопическом дерматите
Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина надлежит контролировать с 2-недельными интервалами в течении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения надлежит проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то нужно понизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации надлежит выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозировки не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.
Прекращение лечения нужно и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.
Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме
Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать нарушения функции почек, нужно часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозировки лекарства Сандиммун® Неорал® на 25–50%. Для заболевших с исходно нарушенной функцией почек начальная дозировка должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Нужно обеспечить тщательный контроль состояния этих заболевших.
Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите
Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина надлежит контролировать с 2-недельными интервалами в течении первых 3 мес терапии и в дальнейшем— ежемесячно. После 6 мес терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль нужен при повышении дозировки лекарства Сандиммун® Неорал®, при присоединении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозировки.
Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то нужно понизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то нужно понизить дозу на 50%. Эти рекомендации надлежит выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозировки не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.
Прекращение лечения нужно и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.
Особенности применения и хранения лекарства Сандиммун® Неорал®
Капсулы лекарства Сандиммун® Неорал® надлежит оставлять в блистерной упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы надлежит проглатывать целиком.
Инструкция по использованию лекарства Сандиммун® Неорал® в форме раствора для приема внутрь
I. При начальном применении
1. Снять пластиковую крышку.
2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.
3. Удалить черную пробку и выбросить ее.
4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.
5. Ввести мерный шприц в белую пробку.
6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе.
7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.
8. После использования надлежит протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.
II. При последующем применении начать с п.5.
Непосредственно перед приемом раствор лекарства Сандиммун® Неорал® надлежит взять из флакона при помощи мерного шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также возможно применять и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор надлежит нормально перемешать. Не надлежит применять грейпфрутовый сок, учитывая способность его взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не надлежит промывать шприц водой или любой другой жидкостью.
Препарат Сандиммун® Неорал® в форме раствора надлежит применять в течение 2 мес с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30°C, предпочтительно при температуре не ниже 20°C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20°C препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C. Но может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность лекарства, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.
Передозировка
Симптомы: имеющийся опыт в отношении острых передозировок препаратом Сандиммун® Неорал® ограничен. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Но при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонаталыюм периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.
Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует.
В течение первых 2 ч после приема внутрь препарат возможно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка.
Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
Особые указания
Препарат Сандиммун® должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющими возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное исследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, надлежит проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и адекватными лабораторными ресурсами.
Надлежит иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Увеличенный риск развития этого осложнения связан по большей части со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного лекарства.
Таким образом, надлежит соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и сóлидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.
Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, надлежит избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия УФ (UV-B) излучения, ПУВА- терапии (фотохимиотерапии). Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей.
Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, надлежит использовать эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.
В течение первых нескольких недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал® может появиться частое и потенциально опасное осложнение— повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозировки лекарства. При длительном лечении у некоторых заболевших вероятно развитие в почках структурных изменений (в частности интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами надлежит дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении.
Препарат Сандиммун® Неорал® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко— ферментов печени. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозировки.
У пациентов приклонного возраста надлежит особенно тщательно проводить контроль функции почек. Для контроля концентрации циклоспорина в крови предпочтительно применение специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного лекарства). Возможно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если применяется плазма или сыворотка, то надлежит придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у заболевших с трансплантатами печени надлежит использовать специфические моноклональные антитела. Вероятно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозировки, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.
Надлежит помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке— это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями. При лечении препаратом Сандиммун® Неорал® требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия.
Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии препаратом Сандиммун®, предлогается до начала лечения и через 1 мес после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов надлежит рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, уменьшить дозу лекарства.
Циклоспорин увеличивет риск появления гиперкалиемии, особенно у заболевших с нарушением функции почек. Надлежит также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими лекарствами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях предлогается контроль концентрации калия в крови.
Циклоспорин увеличивет выведение из организма магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде предлогается контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости прописывают препараты магния. Предлогается контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией. Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; надлежит избегать применения живых ослабленных вакцин. Дополнительные указания для показаний, не связанных с трансплантацией.
Дополнительные указания для применения при нефритическом синдроме
Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых заболевших бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Сандиммун® Неорал®. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с препаратом Сандиммун® Неорал®, структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® более 1 года.
В нечастых случаях у заболевших с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. Сандиммуном®), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).
Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите
При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), надлежит помнить о повышенном риске появления лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность надлежит соблюдать при применении лекарства Сандиммун® Неорал® в комбинации с метотрексатом.
Дополнительные указания для применения при псориазе
Назначение больным приклонного возраста вероятно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом нужен тщательный контроль функции почек. У заболевших псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, надлежит провести биопсию до начала лечения препаратом Сандиммун® Неорал®. Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® заболевших со злокачественными или предраковыми поражениями кожи вероятно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. Опыт применения лекарства Сандиммун® Неорал® у детей с псориазом ограничен.
Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите
Назначение лекарства Сандиммун® больным приклонного возраста вероятно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом нужен тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфоаденопатия зачастую связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она протекает либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, надлежит регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы. Случаи простого герпеса активного течения надлежит вылечить перед началом терапии препаратом Сандиммун® Неорал®, однако появление простого герпеса не считается причиной для отмены лекарства, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев. Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Сандиммун® Неорал®, однако должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Опыт применения лекарства Сандиммун® Неорал® у детей с атопическим дерматитом ограничен.
Дополнительные указания для применения при эндогенном увеите
Опыт применения лекарства Сандиммун® Неорал® у детей с эндогенным увеитом ограничен.
Воздействие на возможность водить автомашину и работать с механизмами. В настоящее время нет данных о влиянии лекарства Сандиммун® Неорал® на возможность водить автомобиль и работать с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы мягкие 10 мг. По 10 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 6 блистеров помещены в картонную пачку.
Капсулы мягкие 25 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров помещены в картонную пачку.
Капсулы мягкие 50 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе помещены в картонную пачку.
Капсулы мягкие 100 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров помещены в картонную пачку.
Раствор для приема внутрь 100 мг/мл. 50 мл во флаконе темного стекла, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластмассовым колпачком, в комплекте с завинчивающейся крышкой и набором для дозирования (мерный шприц, трубка для забора раствора из флакона). Флакон в комплекте с крышкой и набором для дозирования помещен в картонную пачку.
Производитель
Капсулы
Новартис Фарма АГ, Швейцария.
Произведено Р.П Шерер ГМБХ&КО. КГ, Германия.
Novartis Pharma AG, Switzerland.
Manufactured by R.P, Scherer GMBH & Co. KG, Germany.
Раствор для приема внутрь
Новартис Фарма АГ, Швейцария.
Произведено Новартис Фарма С.А.С., Франция.
Novartis Pharma AG, Switzerland.
Manufactured by Novartis Pharma S.A.S., France.
Лихтштрассе, 35, CH-4002, Базель, Швейцария.
Lichtstrasse 35, CH-4002 Basel, Switzerland.
Дополнительную информацию о препарате возможно получить по адресу:
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.
Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Сандиммун® Неорал®
При температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Сандиммун® Неорал®
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
