Совриад — инструкция по применению, цена

Наименование: Совриад

Действующее вещество

Симепревир* (Simeprevir*)

Фармакологическая группа

• Противовирусное средство [Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства]

Состав

Капсулы1 капс.активное вещество:симепревир натрия154,4 мг(в пересчете на симепревир— 150 мг)вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат— 1,25 мг; магния стеарат— 2,5 мг; кремния диоксид коллоидный— 0,75 мг; кроскармеллоза натрия— 12,5 мг; лактозы моногидрат— 78,4 мгоболочка капсулы: титана диоксид; желатинчернила: шеллак; железа оксид черный; пропиленгликоль

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы размер №0, с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами «TMC435 150» и белой крышечкой. Содержимое капсул— порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия. Симепревир считается ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови, симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения Cmax в плазме и AUC после многократного приема лекарства в дозах от 75 до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема лекарства наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2–3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения Cmax и AUC симепревира в плазме при совместном использовании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание. Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозировки 150 мг внутрь во время еды составляет 62%. Cmax в плазме зачастую достигаются через 4–6 ч после приема лекарства. Исследования in vitro на культуре клеток Caco-2 человека показали, что симепревир считается субстратом P-гликопротеина.

Воздействие приема пищи на биодоступность симепревира. По сравнению с приемом до еды, при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с правильной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 ч соответственно.

Распределение. Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), в основном с альбумином и в меньшей степени— с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс— 29:1).

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека, симепревир в основном подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP находится в разделе «Взаимодействие».

После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть— метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение. Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении лекарства. После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозировки— почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозировки.

T1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10–13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C,— 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети (младше 18 лет). Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пожилые пациенты. Есть ограниченный объем данных по применению лекарственного лекарства Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18–73 года) не оказывал клинически значимое воздействие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозировки не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С и с правильной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови не требуется коррекция дозировки лекарства Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность лекарства Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С и с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки Cl креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое воздействие нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного лекарства посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени. Симепревир метаболизируется в основном в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с правильной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозировки лекарства Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты появления побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозировки симепревира. Потенциальная польза и риск применения лекарства Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое воздействие на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Пол, масса тела или индекс массы тела. Коррекция дозировки в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимое воздействие на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса. По результатам исследований пациентов без гепатита С и с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приеме лекарства Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты появления побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения лекарства Совриад должны тщательно оцениваться перед назначением лекарства пациентам восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Показания препарата Совриад

Лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), раньше не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным. Препарат Совриад запрещено использовать в роли монотерапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту лекарства;

дефицит лактазы;

непереносимость лактозы;

глюкозо-галактозная мальабсорбция;

одновременный прием с лекарствами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные (рифампицин, рифабутин, рифапентин), ГКС (дексаметазон при системном использовании), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); иммунодепрессанты (циклоспорин);

беременность, в т.ч. партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;

период лактации;

детский возраст до 18 лет.

Противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад: нарушение функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью: пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); пожилые пациенты (возраст старше 65 лет); одновременный прием с лекарствами, метаболизируемыми в основном изоферментом CYP3А4, а также с лекарствами, являющимися субстратами P-гликопротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин), БКК (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил), седативные препараты/анксиолитики (мидазолам, триазолам).

Применение при беременности и кормлении грудью

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали воздействие симепревира на репродуктивную функцию.

Использование лекарства Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в т.ч. во время беременности партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при использовании рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Нужно соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки, а также пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они применяют комбинацию двух эффективных средств контрацепции в течении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При использовании у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, возможно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия лекарства Совриад на грудных детей нужно принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований. В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено. В исследованиях у крыс и мышей в дозах, в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме доз, где-то в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме доз, где-то в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/день.

Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозировки симепревира, где-то равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и возможность к воспроизведению потомства не изменялись.

Побочные действия

Лекарственный препарат Совриад нужно использовать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.

Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного лекарства Совриад при использовании в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, раньше не получавших терапию или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е. степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% заболевших, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% заболевших из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% заболевших, получавших симепревир, в то время как в группе плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного лекарства Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9 и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Профиль безопасности лекарства Совриад сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (n=107) и генотипа 1.

Таблица 3

Побочные действия, по крайней мере средней степени тяжести (т.е. степени 2–41), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Система органовСовриад + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%)Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%)Нарушения со стороны ЖКТЗапор22 (0,3%)2 (0,5%)Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение концентрации билирубина в крови342 (5,4%)9 (2,3%)Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь459 (7,6%)15 (3,8%)Зуд524 (3,1%)3 (0,8%)Реакция фоточувствительности66 (0,8%)0 (0,0%)Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка792 (12%)30 (8%)

1 В соответствии со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.

2 Групповой термин «запор» включает предпочтительный термин «запор».

3 Групповой термин «повышение» уровня билирубина в крови включает следующие предпочтительные термины: «повышение концентрации конъюгированного билирубина», «повышение концентрации билирубина в крови», «повышение концентрации неконъюгированного билирубина» и «гипербилирубинемия».

4 Групповой термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: «волдырь», «лекарственный дерматит», «эритема», «эритема век», «эксфолиативная сыпь», «генерализованные отеки», «пятно», «ладонная эритема», «папула», «розовый лишай», «легкие полиморфные высыпания», «сыпь», «эритематозная сыпь», «фолликулярная сыпь», «генерализованная сыпь», «макулезная сыпь», «макулопапулезная сыпь», «кореподобная сыпь», «папулезная сыпь», «сопровождающаяся зудом сыпь», «пустулезная сыпь», «эритема мошонки», «шелушение кожи», «раздражение кожи», «кожная реакция», «токсические кожные высыпания», «пупочная эритема» и «васкулитная сыпь».

5 Групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: «зуд век», «пруриго», «зуд» и «генерализованный зуд».

6 Групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: «фотодерматоз», «реакция фоточувствительности», «солнечный дерматит» и «солнечные ожоги».

7 Групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин «одышка» и «одышка при физической нагрузке».

Сыпь и зуд

В течении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8 и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6 и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5 и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано.

Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8 и 0,1% заболевших, применявших симепревир, в сравнении с 0,3 и 0% заболевших из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно.

Одышка

В течение 12 нед терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад, по сравнению с 8% пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад, были легкой или средней тяжести (1-й и 2-й степени). Одышка 3-й или 4-й степени не возникала. Кроме того, ни один больной не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 нед терапии препаратом Совриад.

Повышение концентрации билирубина

В течении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% заболевших, получавших симепревир, в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было в основном легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина зачастую не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под влиянием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

В течении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% заболевших из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакций фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из заболевших не прекратил терапию вследствие возникновения реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Лабораторные показателиДиапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗСовриад+ пэгинтерферон альфа + рибавирин, N=781; n (%)Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин, N=397; n (%)Биохимический анализ кровиЩФСтепень 1от ≥1,25 до ≤2,5 ВГН26 (3,3%)5 (1,3%)Степень 2от ≥2,5 до ≤5 ВГН1 (0,1%)0 (0%)ГипербилирубинемияСтепень 1от ≥1,1 до ≤1,5 ВГН208 (26,7%)61 (15,4%)Степень 2от ≥1,5 до ≤2,5 ВГН143 (18,3%)36 (9,1%)Степень 3от ≥2,5 до ≤5 ВГН32 (4,1%)6 (1,5%)Степень 4от ≥5 ВГН3 (0,4%)0 (0%)Отклонений со стороны уровня ЩФ степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Профиль безопасности лекарственного лекарства Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Взаимодействие

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, считается CYP3A. Таким образом, вероятно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующее воздействие на изоферменты CYP1A2 или CYP3А4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир считается умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, CYP2C8 и CYP2D6 (значения IC50 >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A (значения IC50 >64 мкг/мл). Симепревир не считается клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A (IC50 >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro, симепревир считается субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин /MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно. Совместное использование симепревира с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное использование с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A может существенно понизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не предлогается совместное использование лекарственного лекарства Совриад с веществами, являющимися мощными или умеренными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир считается слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и CYP3А4 в кишечнике, в то время как воздействие на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное использование лекарственного лекарства Совриад с лекарствами, метаболизируемыми в основном изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное использование лекарственного лекарства Совриад с лекарствами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице 5 приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и иными лекарственными лекарствами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом «#», снижение — «$», отсутствие изменений — «1 », если взаимодействие не оценивалось — «н/о»). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с иными лекарственными лекарствами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Таблица 5

Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиромДозировка лекарственного лекарства, применяемого совместно с симепревиромЛекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметровCmaxAUCCminПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВАКофеин1150 мгкофеин1 1,12
(1,06–1,19)#1,26
(1,21–1,32)н/оПри совместном использовании симепревира с кофеином коррекция дозировки не требуетсяАНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫДигоксин10,25 мгдигоксин #1,31
(1,14–1,51) #1,39 (1,16–1,67)н/оСовместное использование симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина вследствие ингибирования P-гликопротеина симепревиром. При совместном использовании с симепревиром нужен мониторинг концентраций дигоксина с учетом полученных значений изменения фармакокинетических параметров при титровании дозировки дигоксина с целью получения желаемого клинического эффектаАмиодарон, дизопирамид, флекаинид, мексилетин, пропафенон, хинидинСовместное использование симепревира с данными антиаритмическими лекарствами только в случае их перорального применения может приводить к умеренному повышению их концентраций вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под воздействием симепревира. В таких случаях нужно соблюдать осторожность. Кроме того, в случае перорального применения симепревира совместно с даннными антиаритмическими лекарствами предлогается их терапевтический (при наличии такой возможности) и/или клинический мониторинг (в частности ЭКГ)НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫВарфарин110 мгS-варфарин 1 1 (0,94–1,06) 1 1,04 (1,00–1,07)н/оПри совместном использовании симепревира с варфарином коррекция дозировки не требуется. Несмотря на то, предлогается мониторинг МНОПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫКарбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоинПри совместном использовании симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином вероятно значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент CYP3А. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное использование симепревира с данными противосудорожными лекарствами не предлогаетсяАНТИДЕПРЕССАНТЫЭсциталопрам110 мг 1 раз в суткиэсциталопрам1 1,03 (0,99–1,07)1 1 (0,97–1,03)1 1 (0,95–1,05)симепревир$0,8 (0,71–0,89)$0,75 (0,68–0,83) $0,68 (0,59–0,79)Совместное использование симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекция дозировки обоих препаратов при совместном использовании симепревира и эсциталопрама не требуетсяБЛОКАТОРЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВАстемизол, терфенадинАстемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное использование симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных препаратов вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под влиянием симепревира. Совместное использование симепревира с астемизолом или терфенадином не предлогаетсяПРЕПАРАТЫ ДЛЯ Предупреждения И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙАнтибиотики-макролиды (системное использование)АзитромицинПри совместном использовании симепревира с азитромицином коррекция дозировки не требуетсяЭритромицин1500 мг 3 раза в суткиэритромицин#1,59 (1,23–2,05)#1,9 (1,53–2,36)#3,08 (2,54–3,73)симепревир#4,53 (3,91–5,25)#7,47 (6,41–8,7) #12,74 (10,19–15,93)Совместное использование симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента CYP3А и P-гликопротеина и эритромицином, и симепревиром. При системной терапии эритромицином не предлогается совместное использование с симепревиромКларитромицин, телитромицинСовместное использование симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3А под влиянием данных антибиотиков. Совместное использование симепревира с кларитромицином или телитромицином не предлогаетсяПротивогрибковые препараты (системное использование)Итраконазол, кетоконазол, позаконазолСистемное использование итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта данных противогрибковых препаратов в отношении активности изофермента CYP3А. Совместное использование симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не предлогаетсяФлуконазол, вориконазолСовместное использование симепревира с вориконазолом или флуконазолом (при их системном использовании) может приводить к повышению концентраций симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного ингибирования активности изофермента CYP3А под влиянием данных противогрибковых препаратов. Совместное использование симепревира с вориконазолом или флуконазолом не предлогаетсяПротивотуберкулезные препаратыБедаквилинПри совместном использовании симепревира с бедаквилином коррекция дозировки не требуетсяРифампицин 1,2600 мг 1 раз в суткирифампицин1 0,92 (0,8–1,07)1 1 (0,93–1,08)н/о25-дезацетил-рифампицин1 1,08 (0,98–1,19)#1,24 (1,13–1,36)н/осимепревир#1,31 (1,03–1,66)$0,52 (0,41–0,67)$0,08 (0,06–0,11)Совместное использование симепревира с рифампицином приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3А4 под влиянием рифампицина. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное использование симепревира с рифампицином не предлогаетсяРифабутин, рифапентинСовместное использование симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3А4 под влиянием данных препаратов. Как следствие, возможна утрата терапевтического эффекта симепревира. Совместное использование симепревира с рифабутином или рифапентином не предлогаетсяПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВАДекстрометорфан130 мгдекстрометорфан #1,21 (0,93–1,57) #1,08 (0,87–1,35)н/одекстрорфан1 1,03 (0,93–1,15)1 1,09 (1,03–1,15)н/оПри совместном использовании симепревира с декстрометорфаном коррекция дозировки не требуетсяБККАмлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамилПри совместном использовании симепревира с БКК, принимаемыми перорально, вероятно повышение концентрации БКК в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике и/или P-гликопротеина под влиянием симепревира. В случае совместного применения симепревира с БКК (при их пероральном использовании) предлогается соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентовГКСДексаметазон (системное использование)Терапия симепревиром в сочетании с системным применением дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в отношении активности цитохрома P450 3А4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное использование симепревира с дексаметазоном (системно) не предлогаетсяБудесонид, флутиказон, метилпреднизолон, преднизонПри совместном использовании симепревира с будесонидом, флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекция дозировки не требуетсяПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТАнтацидные препаратыАлюминия или магния гидроксид, кальция карбонат и т.п.В случае совместного применения симепревира с антацидными лекарствами клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном использовании симепревира с антацидными лекарствами коррекция дозировки не требуетсяАнтагонисты H2-гистаминовых рецепторовЦиметидин, низатидин, ранитидин и т.п.В случае совместного применения симепревира с антагонистами H2-гистаминовых рецепторов клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном использовании симепревира с антагонистами H2-гистаминовых рецепторов коррекция дозировки не требуетсяПрокинетикиЦизапридЦизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном использовании симепревира с цизапридом вероятно повышение концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под влиянием симепревира. Совместное использование симепревира с цизапридом не предлогаетсяИнгибиторы протонного насосаОмепразол140 мгомепразол#1,14 (0,93–1,39)#1,21 (1–1,46)н/оСовместное использование симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Несмотря на то, клинически значимое повышение концентрации не ожидается. Коррекция дозировки в случае применения симепревира с омепразолом не требуетсяПрочие ингибиторы протонного насоса, в частности декслансопразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразолПри совместном использовании симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимое взаимодействие не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекция дозировки не требуетсяПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА СПротивовирусные препаратыСофосбувир3400 мг 1 раз в суткисофосбувир#1,91(1,26–2,9) #3,16(2,25–4,44)н/оGS-331007$0,69 (0,52–0,93)1 1,09 (0,87–1,37)н/осимепревир1 0,96 (0,71–1,3)1 0,94 (0,67–1,33)н/оСовместное использование симепревира с софосбувиром приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо изменений со стороны концентрации его нуклеотидного метаболита GS-331007 или симепревира. Повышение концентрации софосбувира не считается клинически значимымДаклатасвир160 мг 1 раз в суткидаклатасвир#1,5 (1,39–1,62)#1,96 (1,84–2,1)#2,68 (2,42–2,98)симепревир#1,39 (1,27–1,52)#1,44 (1,32–1,56)#1,49 (1,33–1,67)Совместное использование симепревира с даклатасвиром приводило к повышению концентрации даклатасвира и симепревира. В случае совместного применения симепревира с даклатасвиром коррекция дозировки ни одного из препаратов не требуетсяРАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫРасторопша пятнистая (Silybum marianum)Совместное использование симепревира с лекарствами расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3А под влиянием данного растительного лекарства. Совместное использование симепревира с расторопшей пятнистой не предлогаетсяЗверобой продырявленный (Hypericum perforatum)Совместное использование симепревира с лекарствами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего эффекта зверобоя продырявленного в отношении активности изофермента CYP3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное использование симепревира с лекарствами, содержащими зверобой продырявленный, не предлогаетсяПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИПрепараты, содержащие кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат)Совместное использование симепревира и препаратов, содержащих кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат), может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта кобицистата в отношении изофермента СУР3А. Совместное использование симепревира с кобицистатом не предлогаетсяАнтиретровирусные препараты— антагонисты CC-рецептора хемокина 5 (CCR5)МаравирокСовместное использование симепревира с маравироком предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекция дозировки этих препаратов не требуетсяАнтиретровирусные препараты— ингибиторы интегразыРалтегравир1400 мг 2 раза в суткиралтегравир1 1,03 (0,78–1,36)#1,08 (0,85–1,38)#1,14 (0,97–1,36)симепревир1 0,93 (0,85–1,02)1 0,89 (0,81–0,98)$0,86 (0,75–0,98)При одновременном использовании симепревира с ралтегравиром коррекция дозировки обоих препаратов не требуетсяАнтиретровирусные препараты— ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазыЭфавиренз1600 мг 1 раз в суткиэфавиренз1 0,97 (0,89–1,06)1 0,9 (0,85–0,95)1 0,87 (0,81–0,93)симепревир$0,49 (0,44–0,54)$0,29 (0,26–0,33) $0,09 (0,08–0,12)При совместном использовании симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное использование симепревира и эфавиренза не предлогаетсяРилпивирин125 мг 1 раз в суткирилпивирин1 1,04 (0,95–1,13)1 1,12 (1,05–1,19)#1,25 (1,16–1,35)симепревир#1,1 (0,97–1,26)1 1,06 (0,94–1,19)1 0,96 (0,83–1,11)В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекция дозировки обоих препаратов не требуетсяПрочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин)Совместное использование симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции (этравирин и невирапин) активности изофермента СУР3А под влиянием этих лекарственных препаратов. Одновременное использование симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином не предлогаетсяАнтиретровирусные препараты— нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазыТенофовира дизопроксила фумарат1300 мг 1 раз в суткитенофовир#1,19 (1,1–1,3)1 1,18 (1,13–1,24)#1,24 (1,15–1,33)симепревир$0,85 (0,73–0,99)$0,86 (0,76–0,98)$0,93 (0,78–1,11)В случае совместного применения симепревира с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекция дозировки обоих препаратов не требуетсяПрочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин)При совместном использовании симепревира с этими лекарствами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекция дозировки симепревира в случае совместного применения с данными лекарствами не требуетсяАнтиретровирусные препараты— ингибиторы протеазыДарунавир/ритонавир1,4800/100 мг 1 раз в суткидарунавир1 1,04 (0,99–1,1)#1,18 (1,11–1,25)#1,31 (1,13–1,52)симепревир#1,79 (1,55–2,06)*#2,59 (2,15–3,11)*#4,58 (3,54–5,92)*Совместное использование симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А под влиянием комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не предлогается
* Сравнивались показатели при приеме комбинации дарунавир/ритонавир + 50 мг симепревира с показателями при приеме 150 мг симепревираРитонавир1,2100 мг 2 раза в суткисимепревир#4,7 (3,84–5,76)#7,18 (5,63–9,15)#14,35 (10,29–20,01)При совместном использовании симепревира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении активности изофермента СУР3А. Одновременное использование симепревира и ритонавира не предлогаетсяПрочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, в частности атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавирСовместное использование симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента СУР3А. Совместное использование симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не предлогаетсяИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫРозувастатин110 мгрозувастатин#3,17 (2,57–3,91)#2,81 (2,34–3,37)н/оПри совместном использовании симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозировки розувастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасностиПитавастатин, правастатинСовместное использование симепревира с питавастатином или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под влиянием симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозировки питавастатина и правастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасностиАторвастатин140 мгаторвастатин#1,7 (1,42–2,04)#2,12 (1,72–2,62)н/о2-гидрокси-аторвастатин#1,98 (1,7–2,31)#2,29 (2,08–2,52)н/оСовместное использование симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром нужно осторожное титрование дозировки аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасностиСимвастатин140 мгсимвастатин#1,46 (1,17–1,82) #1,51 (1,32–1,73)н/осимвастатиновая кислота#3,03 (2,49–3,69)#1,88 (1,63–2,17)н/оСовместное использование симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром нужно осторожное титрование дозировки симвастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасностиЛовастатинСовместное использование симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CУP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром нужно осторожное титрование дозировки ловастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасностиФлувастатинПри совместном использовании симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекция дозировки не требуетсяГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫЭтинилэстрадиол1, норэтиндрон10,035 мг 1 раз в суткиэтинилэстрадиол#1,18 (1,09–1,27)1 1,12 (1,05–1,2)1 1 (0,89–1,13)1 мг 1 раз в суткинорэтиндрон1 1,06 (0,99–1,14)1 1,15 (1,08–1,22)#1,24 (1,13–1,35)При совместном использовании симепревира с контрацептивными лекарствами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекция дозировки не требуется. Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина в течении терапии данным препаратом нужно применять два эффективных метода контрацепцииИММУНОДЕПРЕССАНТЫЦиклоспорин100 мгциклоспорин1#1,16 (1,07–1,26)#1,19 (1,13–1,26)н/одозировка, индивидуально подобранная для пациента5симепревир6#4,74 (3,12–7,18)#5,81 (3,56–9,48)н/оПри совместном использовании симепревира с циклоспорином существенно повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования OATP1B1, P-гликопротеина и изофермента CYP3A под воздействием циклоспорина. Одновременное использование симепревира и циклоспорина не предлогаетсяТакролимус2 мгтакролимус1$0,76 (0,65–0,9)$0,83 (0,59–1,16)н/одозировка, индивидуально подобранная для пациента5симепревир7#1,79 (1,22–2,62)#1,85 (1,18–2,91)н/оПри совместном использовании симепревира с такролимусом повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования OATP1B1. Данное повышение клинически незначимо. При совместном использовании симепревира с такролимусом коррекция дозировки не требуется. Предлогается мониторинг концентрации такролимуса в кровиСиролимусПри совместном использовании симепревира с сиролимусом вероятно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме. Предлогается мониторинг концентрации сиролимуса в кровиНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИМетадон830–150 мг 1 раз в сутки, индивидуальный подбор дозировкиR(-) метадон1 1,03 (0,97–1,09)1 0,99 (0,91–1,09)1 1,02 (0,93–1,12)При совместном использовании симепревира с метадоном коррекция дозировки не требуетсяБупренорфин, налоксонПри совместном использовании симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекция дозировки не требуетсяИНГИБИТОРЫ ФДЭ-5Силденафил, тадалафил, варденафилПри совместном использовании симепревира с ингибиторами ФДЭ-5 вероятно легкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 кишечника под влиянием симепревира. При совместном использовании симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекция дозировки не требуется. Может потребоваться коррекция дозировки ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Надлежит рассмотреть способность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозировки, после чего повышать ее по надобности на фоне надлежащего клинического мониторингаСЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/АНКСИОЛИТИКИМидазолам10,075 мг/кг пероральномидазолам#1,31 (1,19–1,45)#1,45 (1,35–1,57)н/о0,025 мг/кг в/в$0,78 (0,52–1,17)#1,1 (0,95–1,26)н/оПри совместном использовании симепревира с мидазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме в результате слабого ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности изофермента СУР3А4 кишечника. В случае в/в введения мидазолама воздействие на концентрацию в плазме отсутствовало, поскольку симепревир не ингибирует активность изофермента СУР3А4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром, нужно соблюдать осторожностьТриазоламПри совместном использовании симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, вероятно слабое повышение концентрации триазолама вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А4 в кишечнике под влиянием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром нужно соблюдать осторожностьПСИХОСТИМУЛЯТОРЫМетилфенидатПри совместном использовании симепревира с метилфенидатом коррекция дозировки не требуется

Направление стрелки (# = повышение, $ = снижение, 1 = отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (1 ), ниже ($) или выше (#) диапазона 0,8–1,25.

1 Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между лекарствами носят расчетный характер.

2 Это обследование взаимодействия было проведено с использованием дозировки, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого лекарства. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз в сутки.

3 Сравнение основано на полученных раньше контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном исследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов.

4 Дозировка симепревира в этом исследовании взаимодействия между лекарствами составляла 50 мг при совместном использовании с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

5 Дозировка, индивидуально подобранная для пациента по усмотрению врача в соответствии с локальной клинической практикой.

6 Сравнение основано на полученных раньше контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 9 инфицированных вирусом гепатита C пациентов после трансплантации печени.

7 Сравнение основано на полученных раньше контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 11 инфицированных вирусом гепатита С пациентов после трансплантации печени.

8 Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Рекомендуемая дозировка лекарства Совриад— 1 капс. (150 мг) 1 раз в день. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы надлежит глотать целиком.

Препарат Совриад запрещено использовать в роли монотерапии. Совриад нужно использовать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Таблица 1

Рекомендуемая длительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Группа пациентовДлительность терапииПациенты с гепатитом С генотипа 1, раньше не получавшие терапию или с рецидивом1 в анамнезе:— без коинфекции ВИЧ, с циррозом печени или без цирроза печени12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 12 нед терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая длительность лечения— 24 нед)2— с коинфекцией ВИЧ, без цирроза печени— с коинфекцией ВИЧ и циррозом печени12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэги

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!