Наименование: ЦЕЛЕБРЕКС® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Целебрекс— это НПВП, демонстрирующий противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия лекарства Целебрекс обусловлен угнетением синтеза простагландинов как правило путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); в терапевтических концентрациях у человека Целебрекс не ингибирует изофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных Целебрекс снижал частоту появления и множественность опухолей.
Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев Целебрекс в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг 2 раза в сутки в течение до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозировки) не уменьшал агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Вследствие отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс не может заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли Целебрекс на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением лекарства Целебрекс.
Задержка жидкости. Угнетение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, вероятно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксиба в плазме крови достигаются через 3 ч после приема лекарства. До еды наибольшая концентрация лекарства в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования биодоступности не проводили. При многократном приеме лекарства равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба, которые отмечали в группе здоровых добровольцев, приведены в таблице ниже.
Фармакокинетика однократной дозировки (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1
1Добровольцы до еды (n=36, 19–52 года)
Воздействие пищи. Когда капсулы лекарства Целебрекс принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались где-то на 1–2 ч позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10–20%. При приеме до еды в дозе выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.
Одновременное использование лекарства Целебрекс с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс в дозах до 200 мг 2 раза в сутки возможно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозировки лекарства (400 мг 2 раза в сутки) надлежит принимать с пищей для улучшения абсорбции.
У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t½ не выявлено.
Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками (~97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается как правило с альбумином и в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет около 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении лекарства в тканях. Целекоксиб зачастую не связывается с эритроцитами.
Метаболизм. Метаболизм целекоксиба как правило осуществляется изоферментом CYP 2C9. В плазме крови человека идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не проявляют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
Экскреция. Целекоксиб выводится как правило путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале определяется небольшое (<3%) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального применения однократной дозировки лекарства, меченого радиоизотопом, около 57% дозировки выводилось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозировки), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость лекарства удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (Т½) более вариабельным. Эффективный T½ составляет около 11 ч в условиях приема до еды. Кажущийся клиренс (CL/F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC — на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин приклонного возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин приклонного возраста, но это повышение как правило считается следствием меньшей массы тела у таких женщин. В целом корректировать дозу у пациентов приклонного возраста не требуется. Но у пациентов с массой тела <50 кг лечение надлежит начинать с минимальной рекомендованной дозировки.
Дети. В равновесном состоянии фармакокинетика целекоксиба, применявшегося в форме пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте 2–17 лет и массой тела ≥10 кг с олигоартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита, а также у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс при пероральном использовании целекоксиба (без поправки на массу тела) с увеличением массы тела увеличивается менее пропорционально, при этом ожидается, что пациенты с массой тела 10 и 25 кг будут иметь клиренс ниже на 40 и 24% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.
Использование 2 раза в сутки капсул по 50 мг у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела от ≥12 до ≤25 кг и капсул по 100 мг у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела >25 кг позволяет достичь концентраций в плазме крови, подобных выявленным в клиническом исследовании, которое продемонстрировало не меньшую эффективность применения целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Воздействие целекоксиба на пациентов в возрасте до 2 лет с ювенильным ревматоидным артритом, пациентов с массой тела <10 кг (22 фунтов) или при использовании более 24 нед не исследовали.
Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.
Печеночная недостаточность. Обследование фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии считается больше где-то на 40 и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу лекарства Целебрекс надлежит понизить где-то на 50%. Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводили. Целебрекс не рекомендуют использовать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была где-то на 40% ниже у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 35–60 мл/мин), чем у пациентов с правильной функцией почек. Значимой взаимосвязи между СКФ и клиренсом целекоксиба не выявлено. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводили. Как и в случае с иными НПВП, Целебрекс не рекомендуют использовать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Взаимодействие с иными лекарственными средствами. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не считается ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.
В исследованиях in vivo получены результаты, приведенные ниже.
Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался где-то на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в сутки вместе с препаратом Целебрекс в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с добровольцами, которые принимали только литий.
Флуконазол. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение считается следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом CYP 2C9.
Другие лекарственные средства. Воздействие целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазола, метотрексата, фенитоина и тольбутамида изучалось в исследованиях in vivo, в которых не выявлено клинически значимых взаимодействий с этими лекарственными средствами.
Активность изофермента CYP 2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению ферментной активности (в частности пациенты, гомозиготные по генам CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3). Полученные из 4 медицинских публикаций ограниченные данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP 2C9*3/*3, показывают, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP 2C9*1/*1 или *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у лиц с иными видами полиморфизма гена CYP 2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в различных этнических группах составляет от 0,3% до 1,0%.
Клинические исследования
Остеоартрит. Целебрекс существенно уменьшал боль в суставах по сравнению с плацебо. Использование лекарства Целебрекс для лечения признаков и симптомов остеоартрита коленного и бедренного сустава оценивали в плацебо и активно-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед. У пациентов с остеоартритом использование лекарства Целебрекс в дозе 100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки улучшало показатель индекса остеоартрита WOMAC (университетов Западного Онтарио и МакМастера), состоящий из оценки боли, скованности и функции суставов при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождавшей обострение остеоартрита, использование лекарства Целебрекс в дозах 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в сутки обеспечивало значительное уменьшение выраженности боли в течение 24–48 ч от начала лечения. Продемонстрировано, что в дозе 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в сутки эффективность лекарства Целебрекс была подобна эффективности напроксена в дозе 500 мг 2 раза в сутки. У дозировки 200 мг 2 раза в сутки не было дополнительных преимуществ над дозой 100 мг 2 раза в сутки. Установлено, что общая суточная дозировка 200 мг проявляет эквивалентную эффективность при приеме по 100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки.
Ревматоидный артрит. Целебрекс существенно уменьшал болезненность суставов при пальпации/боль в суставах и опухание суставов по сравнению с плацебо. Использование лекарства Целебрекс для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита оценивали в плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 24 нед. В этих исследованиях с помощью индекса ответа на лечение ACR20, который состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ревматоидного артрита, продемонстрировано преимущество лекарства Целебрекс над плацебо. Целебрекс в дозах 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в сутки проявил схожую эффективность, и обе дозировки были сопоставимы с напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Тем не менее что Целебрекс в дозах 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в сутки проявил схожую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительные преимущества при использовании дозировки 200 мг 2 раза в сутки. Дозировка 400 мг 2 раза в сутки не продемонстрировала дополнительного преимущества над дозами 100–200 мг 2 раза в сутки.
Дети. Использование целекоксиба у пациентов в возрасте 2–17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита или пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита исследовали в рамках 12-недельного двойного слепого активно-контролируемого исследования фармакокинетики, безопасности и эффективности лекарства, перешедшего в 12-недельное открытое расширенное обследование. Целекоксиб не изучали у пациентов в возрасте до 2 лет, у пациентов с массой тела <10 кг (22 фунта) и у пациентов с активными системными проявлениями. Считается, что у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита (без активных системных проявлений) существует риск появления отклонений от нормы показателей коагулограммы. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита использование как целекоксиба, так и напроксена было связано с незначительным удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, но не протромбинового времени. НПВП, включая целекоксиб, надлежит использовать с осторожностью у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита из-за риска развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита нужно следить за результатами коагулограммы на предмет отклонения их от нормы.
Для детей с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP 2C9 для лечения ювенильного ревматоидного артрита надлежит рассмотреть альтернативные виды терапии.
Ювенильный ревматоидный артрит. Эффективность и безопасность применения лекарства Целебрекс более 6 мес при ювенильном ревматоидном артрите не изучали. Токсичность для сердечно-сосудистой системы при длительном использовании лекарства Целебрекс у детей не оценивали, и неизвестно, подобен ли риск длительного приема этого лекарства риску, отмечаемому у взрослых при использовании лекарства Целебрекс или других селективных и неселективных в отношении ЦОГ-2 НПВП. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом многоцентровом, проведенном в параллельных группах, исследовании не меньшей эффективности лекарства пациенты в возрасте 2–17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными на это время системными проявлениями) получали один из следующих видов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг массы тела (максимум 150 мг) 2 раза в сутки, целекоксиб в дозе 6 мг/кг массы тела (максимум 300 мг) 2 раза в сутки или напроксен в дозе 7,5 мг/кг массы тела (максимум 500 мг) 2 раза в сутки. Частота ответа на лечение рассчитывалась на основании критерия улучшения для ювенильного ревматоидного артрита, который должен был быть равен или превышать 30% (JRA DOI 30) и состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ювенильного ревматоидного артрита. Частота ответа на лечение по критерию JRA DOI 30 на 12-й неделе составила 69; 80 и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, целекоксибом в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки соответственно.
Анкилозирующий спондилит. Использование лекарства Целебрекс у пациентов с анкилозирующим спондилитом оценивали в двух плацебо- и активно-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 6 и 12 нед. В этих исследованиях показано, что Целебрекс в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки показал статистическое преимущество над плацебо по всем трем первичными показателями эффективности, которые оценивали общую интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкале), общую активность заболевания (по визуальной аналоговой шкале) и функциональные нарушения (по Батскому индексу функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите). В 12-недельном исследовании не выявлено разницы в степени улучшения между дозами лекарства Целебрекс 200 мг и 400 мг по результатам сравнения среднего изменения от исходного уровня, но доля пациентов, ответивших на использование лекарства Целебрекс в дозе 400 мг, была выше (53%), чем доля пациентов, ответивших на использование лекарства Целебрекс в дозе 200 мг (44%), что определялось по критерию ответа на лечение при анкилозирующем спондилите (ASAS 20). По критерию ASAS 20 ответ на лечение определяется как улучшение от исходного уровня минимум на 20% и абсолютное улучшение минимум на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере трех из четырех показателей: общая боль у пациента, Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите и воспаление. Анализ ответа на лечение также продемонстрировал отсутствие изменений в количестве пациентов, ответивших на лечение, в течение более 6 нед.
Анальгезия, включая первичную дисменорею. В моделях острой анальгезии при боли после операции на полости рта, боли после ортопедической операции и первичной дисменорее Целебрекс уменьшал выраженность боли, степень тяжести которой, по оценкам пациентов, была умеренной или тяжелой. Однократные дозировки Целебрекс обеспечивали уменьшение выраженности боли в течение 60 мин.
Специальные исследования
Исследования по профилактике образования аденоматозных полипов. Безопасность лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 3-летних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, которые применяли Целебрекс: обследование APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) и обследование PreSAP (Профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC в комбинированной конечной точке выявлено дозозависимое повышение частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года при использовании целекоксиба по сравнению с плацебо. В исследовании PreSAP не продемонстрировано статистически значимого повышения риска для той же комбинированной конечной точки:
- в исследовании APC соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% ДИ, 1,4–8,5) для целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1–7,2) для целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Такое повышение частоты в группах применения обеих доз целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты инфаркта миокарда;
- в исследовании PreSAP соотношение рисков для той же комбинированной конечной точки (заявленной) составило 1,2 (95% ДИ, 0,6–2,4) для целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 2,3% (21/933 пациентов) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно.
Клинические исследования других селективных и неселективных в отношении ЦОГ-2 НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВП считаются потенциально связанными с этим риском.
Обследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите (обследование CLASS). Это проспективное длительное обследование результатов безопасности, проводившегося после выхода лекарства на рынок, с участием около 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты применяли Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозировки, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (обычные терапевтические дозировки). Медиана длительности применения лекарства Целебрекс (n=3987) и диклофенака (n=1996) составила 9 мес, а ибупрофена (n=1985) — 6 мес. Первичной конечной точкой данного исследования результатов была частота появления осложненных язв (желудочно-кишечного кровотечения, перфорации или обструкции). Пациентам разрешалось одновременно использовать низкие дозировки ацетилсалициловой кислоты (<325 мг/сут) для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппы ацетилсалициловой кислоты): Целебрекс, n=882; диклофенак, n=445; ибупрофен, n=412. Разница в частоте появления осложненных язв между группой лекарства Целебрекс и объединенной группой ибупрофена и диклофенака не была статистически значимой. У пациентов, которые одновременно принимали Целебрекс и низкие дозировки ацетилсалициловой кислоты (n=882), частота появления осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (n=3105). Через 9 мес частота появления осложненных язв, полученная по методу Каплана — Мейера, составляла 1,12% по сравнению с 0,32% для пациентов, принимавших низкие дозировки ацетилсалициловой кислоты, и пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, соответственно. Рассчитанная суммарная частота появления осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 мес для пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки, указана ниже, где также представлены результаты пациентов в возрасте младше и старше 65 лет. Такая разница в частоте между группами применения только лекарства Целебрекс и лекарства Целебрекс в комбинации с ацетилсалициловой кислотой может быть следствием высокого риска развития желудочно-кишечных явлений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту.
Частота появления осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами у пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (частота, полученная по методу Каплана — Мейера, через 9 мес [%]), в зависимости от факторов риска.
Все пациенты
Только Целебрекс (n=3105) — 0,78.
Целебрекс с ацетилсалициловой кислотой (n=882) — 2,19.
Пациенты в возрасте <65 лет
Только Целебрекс (n=2025) — 0,47.
Целебрекс с ацетилсалициловой кислотой (n=403) — 1,26.
Пациенты в возрасте >65 лет
Только Целебрекс (n=1080) — 1,40.
Целебрекс с ацетилсалициловой кислотой (n=479) — 3,06.
У незначительного числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, которые принимали только Целебрекс или Целебрекс в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, частота появления осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 48 нед составила 2,56% (n=243) и 6,85% (n=91) соответственно. Такие результаты являются ожидаемыми для пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.
В исследовании CLASS также оценивали результаты безопасности для сердечно-сосудистой системы. Полученная методом Каплана — Мейера суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, о которых сообщали исследователи (включая инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен, нестабильную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку и нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу), не продемонстрировала разницы между группами применения лекарства Целебрекс, диклофенака и ибупрофена. Суммарная частота развития побочных реакций у всех пациентов через 9 мес при использовании лекарства Целебрекс, диклофенака и ибупрофена составила 1,2; 1,4 и 1,1% соответственно. Суммарная частота развития побочных реакций у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 мес составила <1%. Суммарная частота появления инфаркта миокарда у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 мес составила <0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает способность определить, не повышают риск ли развития сердечно-сосудистых событий 3 исследуемых лекарства, или все они повышают этот риск одинаково.
Эндоскопические исследования. Корреляции между результатами краткосрочных эндоскопических исследований применения лекарства Целебрекс и относительной частотой клинически значимых серьезных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном приеме лекарства установить не удалось. В контролируемых и открытых исследованиях с участием пациентов, получавших Целебрекс, отмечали серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
Было проведено рандомизированное двойное слепое обследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 мес пациенты проходили эндоскопическое обследование. Частота выявленной с помощью эндоскопического обследования язвы у пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 200 мг 2 раза в сутки, составляла 4% по сравнению с 15% у пациентов, принимавших диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Но в исследовании CLASS статистические данные по препарату Целебрекс не отличались от статистических данных по диклофенаку по клинически релевантным результатам со стороны ЖКТ.
Частоту выявления при эндоскопическом обследовании язвы исследовали в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых при эндоскопическом обследовании на исходном уровне язвы не выявлено. Взаимосвязи между частотой развития гастродуоденальных язв и дозой лекарства Целебрекс (50–400 мг 2 раза в сутки) не установлено. Эта частота для напроксена в дозе 500 мг 2 раза в сутки в этих двух исследованиях составляла 16,2 и 17,6%, для плацебо — 2,0 и 2,3%, а для всех доз лекарства Целебрекс частота варьировала в диапазоне 2,7–5,9%. Значительных исследований клинических результатов, в которых сравнивали частоту клинически релевантных результатов со стороны ЖКТ при использовании лекарства Целебрекс и напроксена, не проводили.
В исследованиях, где проводилось эндоскопическое обследование, около 11% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (<325 мг/сут). В группах применения лекарства Целебрекс частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании оказалась выше у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, чем у пациентов, которые ее не принимали. Но повышенная частота появления язвы у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, была ниже, чем частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании в группах применения активного лекарства сравнения, независимо от применения ацетилсалициловой кислоты.
Состав и форма выпуска
капс. 200 мг блистер, №10, №20, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), натрия кроскармеллоза, шеллак, этанол безводный, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид желтый (Е172).
№ UA/4463/01/02 от 01.03.2011 до 01.03.2016
Показания
Целебрекс показан:
- для уменьшения выраженности признаков и симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
- для лечения острой боли у взрослых пациентов;
- для лечения первичной дисменореи.
Применение
перед принятием решения о использовании лекарства Целебрекс надлежит тщательно взвесить потенциальную пользу и риски применения лекарства Целебрекс и другого лечения. Каждому отдельному пациенту надлежит использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения.
Препарат возможно принимать независимо от приема пищи.
Остеоартрит. Для уменьшения выраженности признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая дозировка составляет 200 мг/сут и может применяться однократно или 2 раза в сутки по 100 мг.
Ревматоидный артрит. Для уменьшения выраженности признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая дозировка составляет 100–200 мг 2 раза в сутки.
Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая дозировка Целебрекс составляет 200 мг/сут и может применяться однократно (1 раз в сутки) или быть распределенной на 2 приема (2 раза в сутки). При отсутствии эффекта через 6 нед лечения надлежит попробовать применить суточную дозу 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 нед применения лекарства в дозе 400 мг/сут лечение, скорее всего, считается неэффективным, и надлежит рассмотреть способность применения альтернативных видов лечения.
Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендуемая дозировка Целебрекс составляет 400 мг. При необходимости в первый день возможно применить дополнительную дозу лекарства, составляющую 200 мг. В последующие дни рекомендованная дозировка составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу лекарства Целебрекс надлежит понизить на 50%. Не рекомендуют использовать Целебрекс у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP 2C9. Надлежит с осторожностью использовать целекоксиб у пациентов с подтвержденным или заподозренным (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов CYP 2C9 (таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP 2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (то имеется с геном CYP 2C9*3/*3) надлежит рассмотреть способность начать лечение с половины минимальной рекомендуемой дозировки. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом надлежит рассмотреть способность проведения альтернативного лечения.
Противопоказания
Целебрекс противопоказан:
- пациентам с повышенной чувствительностью к целекоксибу, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП;
- пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа на сульфаниламиды;
- пациентам с наличием в анамнезе БА, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. У таких пациентов возникали тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из которых привели к летальному исходу;
- для лечения периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.
Побочные эффекты
среди пациентов, которые принимали Целебрекс в контролируемых клинических исследованиях, проведенных до выхода лекарства на рынок, было около 4250 пациентов с остеоартритом, около 2100 пациентов с ревматоидным артритом и около 1050 пациентов с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали Целебрекс в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, включая более 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов получали Целебрекс в этих дозах в течение 6 мес или дольше; среди них около 2300 пациентов принимали этот препарат в течение 1 года или дольше, 124 пациента получали его в течение 2 лет или дольше.
Поскольку условия, при которых проводятся клинические исследования, очень отличаются, частота побочных реакций, выявленная в клинических исследованиях лекарства, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого лекарства, и может не отражать частоту побочных реакций, зафиксированную при использовании лекарственного средства на практике. Но информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, считается основой для выявления побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарства, и для приблизительной оценки их частоты.
Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с артритом, проведенные до выхода лекарства на рынок. В таблице перечислены все побочные реакции, независимо от причины их появления, возникавшие у >2% пациентов, получавших Целебрекс в 12 контролируемых клинических исследованиях, проводившихся с участием пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и включали группу плацебо и/или положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную длительность, а пациенты, принимавшие в них участие, могли использовать препарат в течение различного периода времени, эти процентные значения не отражают суммарной частоты появления побочных реакций.
n=4146,%
n=1864,%
n=1366,%
n=387,%
n=345,%
Диарея
Диспепсия
Метеоризм
Тошнота
8,8
3,5
5,6
2,2
6,2
4,2
3,8
1,0
12,2
6,0
5,3
3,6
10,9
3,4
9,3
4,1
12,8
6,7
5,8
3,5
Периферические отеки
Случайное повреждение
2,9
2,1
2,3
1,1
3,0
2,1
2,6
1,0
3,2
3,5
Головная боль
15,8
20,2
14,5
15,5
15,4
Ринит
Синусит
Инфекции верхних дыхательных путей
5,0
2,0
8,1
4,3
1,3
6,7
4,0
2,4
9,9
5,4
2,3
9,8
5,8
0,6
9,9
ЦБС — Целебрекс в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки;
НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки в сутки;
ИБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.
В плацебо- или в активно-контролируемых клинических исследованиях частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций составляла 7,1% для пациентов, получавших Целебрекс, и 6,1% для пациентов, принимавших плацебо. Среди частых причин прекращения лечения вследствие развития побочных реакций в группах применения лекарства Целебрекс были диспепсия и боль в животе (указанных как причины прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов соответственно, получавших этот препарат). 0,6% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение вследствие появления диспепсии и 0,6% — в результате боли в животе.
У 0,1–1,9% пациентов, получавших Целебрекс (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки), наблюдались такие побочные реакции:
со стороны пищеварительной системы: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение АГ, стенокардия, заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.
Общие: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализованные отеки, отек лица, быстрая утомляемость, повышение температуры тела, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги нижних конечностей, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.
Со стороны печени и желчевыводящей системы: нарушение функции печени, повышение уровня АсАТ, АлАТ в плазме крови.
Нарушение метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличение содержания креатинина, повышение уровня ЩФ, увеличение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.
Со стороны системы крови: анемия, экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезная сыпь, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.
Нарушение в месте применения лекарства: целлюлит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, конкременты в почках.
У <0,1% пациентов отмечали следующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась; случаи, которые регистрировались только после выхода лекарства на рынок, обозначены курсивом):
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен.
Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.
Со стороны печени и желчных путей: желчнокаменная болезнь, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Метаболические: гипогликемия, гипонатриемия.
Неврологические: атаксия, суицид, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны почек: ОПН, интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром или синдром повышенной чувствительности).
Общие: сепсис, внезапная смерть, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
Обследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите
Со стороны кровеносной системы: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2г/дл) была ниже у пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Более низкая частота появления явлений при использовании лекарства Целебрекс сохранялась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.
Отмена лекарства/серьезные побочные реакции: через 9 мес суммарная частота отмены лекарства вследствие развития побочных реакций, полученная по методу Каплана — Мейера, для лекарства Целебрекс, диклофенака и ибупрофена составляла соответственно 24; 29 и 26%. Частота развития серьезных побочных реакций (то имеется явлений, которые приводили к госпитализации или считались угрожающими жизни, или имели другую медицинскую значимость) не зависела от причинной связи, не отличалась для групп лечения (8; 7 и 8% соответственно).
Исследования применения лекарства при ювенильном ревматоидном артрите. В 12-недельном двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте 2–17 лет получали лечение целекоксибом или напроксеном; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, 82 пациента — целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента — напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. У пациентов, получавших целекоксиб, чаще (>5%) возникали такие побочные реакции: головная боль, повышение температуры тела (гипертермия), боль в верхних участках живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, получавших напроксен, чаще (>5%) возникали такие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, боль в верхних участках живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. табл. ниже). По сравнению с напроксеном целекоксиб в дозе 3 и 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 12-недельного двойного слепого исследования не оказывал заметного негативного влияния на рост и развитие. В группах лечения не выявлено значительной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита.
В 12-недельном расширенном открытом исследовании, которое было продолжением двойного слепого исследования, описанного выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Частота развития побочных реакций была близкой к частоте, которая выявлена во время двойного слепого исследования; никаких неожиданных побочных реакций, которые имели бы клиническую значимость, не возникло.
Побочные реакции, которые отмечали у >5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения, по классам систем и органов (% пациентов с побочными реакциями)
*Отклонение лабораторных показателей от нормы включало: удлинение АЧТВ, наличие бактериурии, повышение уровня КФК, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы, повышение АД, увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня гемоглобина, отклонение от нормы печеночных проб, наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы показателей общего анализа мочи.
Другие дорегистрационные исследования. Побочные реакции, которые возникали в исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. В плацебо- и активно-контролируемых исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом Целебрекс получали всего 378 пациентов. В этих исследованиях применяли дозировки до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, возникавших в ходе исследований с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом, были подобны выявленных в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом/ревматоидным артритом.
Побочные реакции, которые возникали в клинических исследованиях с участием пациентов с анальгезией и дисменореей. В исследованиях с участием пациентов с анальгезией и дисменореей Целебрекс получали около 1700 пациентов. В исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта все пациенты получали однократную дозу исследуемого лекарственного средства. Во время исследований с участием пациентов с первичной дисменореей и болью после ортопедической операции Целебрекс применяли в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, отмеченных в ходе исследований с участием пациентов с анальгезией и дисменореей, были подобны выявленным в исследованиях с участием пациентов с артритом. Единственным дополнительным побочным явлением, которое зафиксировано в исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта, был альвеолярный остит после удаления зуба (сухая лунка).
Клинические исследования APC и PreSAP
Побочные реакции, которые выявлены во время длительных плацебо-контролируемых исследований по профилактике образования полипов. Дозировки лекарства Целебрекс в клинических исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг/сут в течение до 3 лет. Некоторые побочные реакции выявлены у большего числа пациентов, чем при клинических исследованиях с участием пациентов с артритом, проведенных до выхода лекарства на рынок (длительность лечения составляла до 12 нед; см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
К побочным реакциям, возникавшим у пациентов, получавших Целебрекс, чаще, чем в клинических исследованиях с участием пациентов с артритом, проведенных до выхода лекарства на рынок, относятся:
Следующие дополнительные побочные реакции выявлены в долговременных исследованиях предупреждения образования полипов у ≥0,1% и <1% пациентов, получавших Целебрекс с частотой выше, чем в группе плацебо, и либо не отличались при контролируемых исследований у пациентов с артритом, проведенных до выхода лекарства на рынок, или выявлены с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях предупреждения образования полипов.
Неврологические нарушения: инфаркт головного мозга.
Со стороны органа зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.
Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.
Сосудистые нарушения: тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.
Исследования: повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение содержания тестостерона в крови.
Повреждения, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
Особые указания
сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное использование лекарства Целебрекс может увеличить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В клиническом исследовании APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% ДИ, 1,4–8,5) для лекарства Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1–7,2) для лекарства Целебрекс в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Такое повышение частоты в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты появления инфаркта миокарда.
Использование всех НПВП, как селективных, так и неселективных в отношении ЦОГ-2, может вызывать аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих Целебрекс, каждому отдельному пациенту надлежит использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего периода в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам надлежит быть очень внимательными относительно развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Надлежит проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мерах, которые нужно принять при их появлении.
Убедительные доказательства того, что одновременное использование ацетилсалициловой кислоты уменьшает увеличенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное использование ацетилсалициловой кислоты и лекарства Целебрекс увеличивет риск развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ.
В двух больших контролируемых клинических исследованиях применения различных НПВП, селективных относительно ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявлено повышение частоты появления инфаркта миокарда и инсульта.
АГ. Как и в случае со всеми НПВП, препарат Целебрекс может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей АГ, может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снижаться при использовании НПВП. Надлежит с осторожностью использовать НПВП, в том числе Целебрекс, у пациентов с АГ. В начале применения лекарства Целебрекс и в течение всего курса лечения надлежит проводить тщательный мониторинг АД. В клиническом исследовании CLASS частота развития АГ у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.
Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые принимали НПВП, в том числе Целебрекс, возникали задержка жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 мес, рассчитанная по методу Каплана — Мейера у пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 400мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозировки, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. У пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью Целебрекс надлежит использовать с осторожностью.
Воздействие на ЖКТ. Риск развития язвы ЖКТ, кровотечения или перфорации. НПВП, включая Целебрекс, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы выявлены лишь у 1 из 5 пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела ЖКТ при использовании НПВП. Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 мес составила 0,78% среди всех пациентов исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте старше 65 лет эта частота через 9 мес составила 1,40%, а при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты — 3,06%. При более длительном использовании НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ в любой момент во время курса лечения. Но риск существует даже при кратковременном лечении.
Надлежит с осторожностью назначать НПВП пациентам, у которых раньше наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, у которых раньше наблюдались язва и/или желудочно-кишечное кровотечение, принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше более чем в 10 раз по сравнению с пациентами, у которых не отмечено ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, относятся одновременное использование пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая длительность лечения НПВП, курение, потребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом касается пациентов приклонного возраста или ослабленных пациентов, поэтому лечение таких пациентов надлежит проводить с особой осторожностью.
Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту надлежит использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего периода в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам нужно быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов желудочно-кишечной язвы и кровотечения при использовании лекарства Целебрекс и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ своевременно проводить дополнительное исследование и лечение. Для пациентов, которые относятся к группе высокого риска, надлежит рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающих назначение НПВП.
Воздействие на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут отмечать предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АлАТ или АсАТ (где-то в 3 или более раз относительно ВГН) выявлено где-то у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях НПВП. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При использовании НПВП, в том числе лекарства Целебрекс, наблюдались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из них приводили к летальному исходу). В контролируемых клинических исследованиях лекарства Целебрекс частота появления предельного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2–3 раза выше верхней границы нормы) составила 6% для лекарства Целебрекс и 5% для плацебо, а значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ зафиксировано где-то у 0,2% пациентов, получавших Целебрекс, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо.
Во время применения лекарства Целебрекс у пациентов с симптомами и/или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб от нормы надлежит тщательно наблюдать на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. При появлении клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (в частности эозинофилия, сыпь и т.п.) использование лекарства Целебрекс надлежит прекратить.
Воздействие на почки. Длительное использование НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также выявлена у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов использование НПВП может вызывать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам с высоким риском развития этой реакции относятся больные с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, а также принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и лица приклонного возраста. Зачастую после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к исходному, как до начала лечения. В клинических исследованиях лекарства Целебрекс воздействие на почки было подобно действию, которое отмечено при использовании других НПВП в роли препаратов сравнения.
Контролируемые клинические исследования не предоставили информации по применению лекарства Целебрекс у пациентов с заболеванием почек на поздней стадии. Поэтому использование Целебрекс не предлогается у пациентов с заболеванием почек на поздней стадии. При необходимости назначения лекарства Целебрекс предлогается проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.
Анафилактоидные реакции. Как и для всех НПВП в целом, анафилактоидные реакции выявлены у пациентов, которые раньше не применяли Целебрекс. После выхода лекарства на рынок у пациентов, получавших Целебрекс, отмечали единичные случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. Целебрекс не надлежит использовать у пациентов с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс зачастую развивается у пациентов с БА, у которых наблюдается ринит при наличии или отсутствии назальных полипов или у которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции надлежит обратиться за неотложной медицинской помощью.
Реакции со стороны кожи. Целебрекс считается сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, у которых раньше не отмечали аллергии на сульфаниламиды. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любого другого признака гиперчувствительности прием лекарства надлежит прекратить.
Лечение кортикостероидами. Не надлежит ожидать, что Целебрекс способен заменить кортикостероиды или может применяться для лечения кортикостероидной недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидзависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов у пациентов, получавших кортикостероиды длительное время, их дозу надлежит снижать постепенно.
Гематологические эффекты. У пациентов, которые используют Целебрекс, иногда наблюдается анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме лекарства Целебрекс и 0,4% при приеме плацебо. Пациентам, принимающим Целебрекс протяжении длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии или кровопотери надлежит проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Зачастую Целебрекс не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при использовании в рекомендованных дозах.
БА в анамнезе. У пациентов с БА могут отмечать аспириновую астму. Использование ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, выявляли случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и иными НПВП, Целебрекс не надлежит использовать у пациентов с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, и его надлежит с осторожностью использовать у пациентов с БА в анамнезе.
Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам надлежит проводить наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, принимающим НПВП в течение длительного времени, надлежит периодически проводить общий и биохимический анализы крови. При сохранении или увеличении отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб использование лекарства Целебрекс надлежит прекратить.
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины в крови выявляли чаще у пациентов, получавших Целебрекс, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение лабораторных показателей от нормы также зафиксировано у пациентов, получавших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения показателей от нормы не определена.
Воспаление. Фармакологическая активность лекарства Целебрекс по уменьшению выраженности воспаления и, вероятно, снижению повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.
Одновременное использование НПВП. Целебрекс не надлежит использовать одновременно с несалициловыми НПВП в любых дозах из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.
Использование у пациентов приклонного возраста. Среди общего количества пациентов, получавших Целебрекс в дорегистрационных клинических исследованиях, более 3300 человек были в возрасте 65–74 года, тогда как возраст еще около 1300 пациентов составлял 75 лет и старше. Значительной разницы в эффективности для этих пациентов и более молодых пациенто
