Наименование: Дорипрекс
Действующее вещество
Дорипенем* (Doripenem*)
АТХ
J01DH04 Дорипенем
Фармакологическая группа
- Антибиотик, карбапенем [Карбапенемы]
Состав
Описание лекарственной формы
Порошок для приготовления раствора для инфузий: кристаллический порошок от белого, почти белого или немного желтоватого цвета.
Восстановленный раствор: при добавлении лекарства к 10 мл воды для инъекций образуется однородная суспензия белого или почти белого цвета, свободно проходящая через иглу №0840.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — бактерицидное, антибактериальное.
Фармакодинамика
Дорипенем— синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное воздействие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.
Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает воздействие других антибиотиков, и также его воздействие не угнетается иными антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Надлежит обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что использование конкретного лекарства, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
К дорипенему чувствительны:
Зачастую чувствительные виды: грамположительные аэробы— Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы— Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы— Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia.
Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэробы— стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы— Stenotrophomonas maltophila.
* Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.
Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia cepacia.
Фармакокинетика
Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после 1 в/в инфузии в течение 1 и 4ч 500мг и 1 в/в инфузии в течение 4ч 1г показаны ниже в таблице.
Таблица
Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозировки
Дозировка и продолжительность инфузии
Время от начала инфузии, ч
Средняя концентрация в плазме, мг/л
Фармакокинетика дорипенема
Cmax и AUC считается линейной в дозовом диапазоне 500мг— 1г при в/в инфузии в течение 1 или 4ч. У пациентов с правильной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500мг или 1г каждые 8ч в течении 7–10дней.
Распределение: средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2л). Дорипенем нормально проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, в частности в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию.
Метаболизм: биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит как правило под влиянием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под влиянием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).
Выведение: дорипенем элиминируется как правило почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный Т1/2 дорипенема из плазмы составляет около 1ч, а клиренс из плазмы равен где-то 15,9л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10,3л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших 1 дозу (500мг) дорипенема, 71% дозировки обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15%— в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым 1 дозировки (500мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.
Пациенты с почечной недостаточностью: после введения 1 дозировки (500мг) дорипенема пациентам с легкой (Cl креатинина 51–79мл/мин), умеренно выраженной (Cl креатинина 31–50мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с правильной функцией почек (Cl креатинина ≥80мл/мин).
Дозу дорипенема надлежит снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени: в настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.
Пожилые пациенты: по сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями Cl креатинина. У пожилых пациентов с правильной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не необходимо.
Половые различия: у женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам предлогается вводить одинаковые дозировки дорипенема.
Расовая принадлежность: при использовании данного лекарства среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не предлогается.
Показания препарата Дорипрекс®
внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
осложненные интраабдоминальные инфекции;
осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.
Противопоказания
гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам;
детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные, касающиеся применения дорипенема у незначительного числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного.
Нужно соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин.
В случае применения дорипенема в период лактации нужно прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100–<1/10; нечасто ≥1/1000–<1/100; редко ≥1/10 000–<1/1000; очень редко ≥1/100 000–<1/10 000.
Были отмечены следующие нежелательные эффекты:
Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— флебит.
Со стороны ЖКТ: часто— тошнота, диарея; нечасто— колит, вызванный Clostridium Difficile.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые— зуд, сыпь.
Аллергические реакции: нечасто— реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).
Со стороны печени: часто— повышение уровней печеночных ферментов.
Прочие: часто— кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.
В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко— нейтропения.
Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении.
Взаимодействие
Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и уменьшает почечный клиренс дорипенема.Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и Т1/2 из плазмы на 53%. Поэтому, не предлогается одновременно использовать пробенeцид и дорипенем.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с лекарствами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает возможностью индуцировать активность ферментов.
У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (AUC вальпроевой кислоты снижался до 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты надлежит проводить мониторинг концентрации последней и рассмотреть способность назначения другого лечения.
Способ применения и дозы
В/в.
Рекомендуемый способ применения лекарства Дорипрекс® (дорипенема) в дозе 500мг каждые 8ч для взрослых
* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4ч.
** Продолжительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после 3-дневной (как минимум) парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию возможно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).
1 У пациентов с сопутствующей бактериемией продолжительность терапии может достигать 14дней.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с Cl креатинина >50мл/мин не требуется коррекция дозировки. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от ≥30 до ≤50мл/мин) дозировка дорипенема должна составлять 250мг каждые 8ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от >10 до <30мл/мин) дозировка должна равняться 250мг каждые 12ч.
Пациенты, находящиеся на диализе
Рекомендации по дозированию лекарства Дорипрекс® у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии
a У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая способность повышения экстраренального клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.
b У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии вероятно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным фармакокинетики/фармакодинамики, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает МИК (%T > МИК).
Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита— дорипенем-M-1. Предлогается тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции метаболита дорипенем-M-1. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекция дозировки не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У таких пациентов не требуется коррекция дозировки.
Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним
Приготовление дозировки 500мг раствора для инфузий:
— порошок дорипенема растворить в 10мл стерильной воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор);
— визуально проверить суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не применяется для прямого введения);
— готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавить в инфузионный пакет, содержащий 100мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешать до полного растворения.
Приготовление дозировки 250мг раствора для инфузий для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек:
— порошок дорипенема растворить в 10мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора хлорида натрия (физиологический раствор);
— визуально проверить суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не применяется для прямого введения);
— готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавить в инфузионный пакет, содержащий 100мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и аккуратно перемешать до полного растворения. Отобрать 55мл раствора из инфузионного пакета и выбросить (в оставшемся объеме раствора содержится 250мг дорипенема).
Условия хранения готового раствора. После добавления к порошку дорипенема стерильной воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) суспензию возможно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.
Ниже в таблице указаны сроки хранения разведений дорипенема физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.
Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы
a После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимое время хранения в холодильнике.
Инфузия
Инфузионные растворы лекарства Дорипрекс® варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и немного желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта.
Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.
Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы нужно утилизировать в соответствии с местными правилами.
Передозировка
Не описано случаев передозировки дорипенема.
Симптомы: в случае передозировки надлежит прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.
Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, но в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.
Особые указания
У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента нужно тщательно расспросить о том, были ли у него раньше реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики.
В случае появления реакции гиперчувствительности на дорипенем его нужно сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.
Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными лекарствами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому нужно помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.
Надлежит избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.
Препарат запрещено смешивать с иными ЛС, за исключением указанных в разделе «Условия хранения».
Перед применением лекарства предлогается провести бактериологическое обследование: нужно отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов надлежит проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.
Воздействие на вождение автомобиля и работу с техникой
Не было проведено ни одного исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции.
Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на вождение автомобиля и работу с механизмами.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг. Препарат во флаконе из бесцветного прозрачного стекла, вместимостью 20 мл, закрытом серой пробкой из эластомера, обжатой алюминиевым колпачком с предохранительной пластмассовой крышечкой. По 1 или 10 фл. в картонной пачке.
Производитель
Производитель готовой лекарственной формы и первичная упаковка: Шионоги энд Ко.Лтд., 7, Морияма, Канегасаки-чо, Исава-ган, Ивате 029-4503, Япония.
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Орто-МакНил Фармасьютикал Инк., Рут 202 Сауф, Раритан, NJ 08869, США или Янссен Фармацевтика Н.В., Турнхаутсевег 30, B-2340 Беерсе, Бельгия.
Держатель регистрационного удостоверения: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Дорипрекс®
В защищенном от света месте, при температуре 15–30°C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Дорипрекс®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
