Наименование: ЭМЕНД, Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Апрепитант считается селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р (Р-нейропептид из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по крайней мере в 3000 раз селективнее относительно рецепторов NK1, чем относительно другого фермента, переносчика, ионного канала и локализации рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.
Антагонисты NK1-рецепторов вследствие действия на ЦНС тормозят рвотный рефлекс, вызванный цитотоксичными химиотерапевтическими лекарствами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Воздействие апрепитанта на ЦНС довольно продолжительное, он подавляет острую и замедленную фазу рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивет противорвотную активность антагониста 5 HT3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона.
Фармакокинетика. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет 67% для капсулы 80 мг и 59% — для капсулы 125 мг. Средняя Cmax апрепитанта достигается приблизительно через 4 ч (tmax). Пероральный прием капсулы со стандартным завтраком, который составляет около 800 кКал, приводит к повышению AUC апрепитанта на 40%. Это повышение считают не имеющим клинической значимости. Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых лиц молодого возраста повышение AUC0-∞ было на 26% больше дозировки пропорционально между одноразовыми дозами 80 и 125 мг соответственно, которые принимались в состоянии сытости. После перорального приема одноразовой дозировки Эменда 125 мг в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки во 2-й день и 3-й AUC0-24ч (среднее ± СВ) составляет 19,6±2,5 и 21,2±6,3 мкг·ч/мл в 1-й и 3-й день соответственно. Cmax составляла 1,6±0,36 и 1,4±0,22 мкг/мл в 1-й и 3-й день соответственно.
Апрепитант на 97% связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина кажущегося объема распределения при стационарном состоянии (Vdss) у человека составляет почти 66 л.
Основная часть апрепитанта подвергается метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант отвечает почти за 19% радиоактивности в плазме крови в течении 72 ч после приема разовой пероральной дозировки 100 мг [14С]-фозапрепитанта, предшественника апрепитанта, что указывает на наличие метаболитов в плазме крови. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит прежде всего путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а возникающие в результате этого метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большей частью апрепитант метаболизируется CYP 3A4 при незначительном потенциальном участии CYP 1A2 и CYP 2C19.
Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью. После одноразового в/в введения дозировки 100 мг [14С]-фозапрепитанта, предшественника апрепитанта, здоровым добровольцам 57% радиоактивности оказывалось в моче и 45% — в кале.
Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при повышении дозировки и находясь в диапазоне терапевтических доз 60–72 мл/мин. Конечный Т½ составляет 9–13 ч.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени (классА по шкале Чайлд-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. У пациентов с незначительным нарушением печеночной функции корригировать дозу не требуется. По имеющимся данным запрещено сделать вывод относительно влияния нарушения функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность. Разовую дозу Эменда 240 мг назначали пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам с почечными заболеваниями последней стадии (ESRD), которым нужен гемодиализ.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC0-∞ общего количества апрепитанта (не связанного и связанного с белками) уменьшалась на 21%, а Cmax — на 32% относительно здоровых добровольцев. У пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе, AUC0-∞ общего количества апрепитанта уменьшалась на 42%, а Cmax — на 32%. Из-за небольшого связывания апрепитанта с белками плазмы крови у пациентов с заболеванием почек AUC фармакологически активного несвязанного лекарства не подвергалась значительному влиянию у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 ч после приема дозировки, в значительной мере не влиял на фармакокинетику апрепитанта; <0,2% дозировки было выявлено в диализате. Нет необходимости изменять режим дозирования Эменда для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе.
Состав и форма выпуска
капс. комби-уп., №3
№ UA/4525/01/01 от 07.06.2011 до 07.06.2016
капс. 80 мг блистер, №1, №5
капс. 125 мг блистер, №1, №5
Показания
в составе комбинированной терапии:
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;
- профилактика тошноты и рвоты, связанных с использованием противораковой химиотерапии с умеренным эметогенным риском у взрослых.
Применение
Эменд используют в течении 3 дней как часть схемы, которая включает кортикостероид и антагонист 5-НТ3. Рекомендуемая дозировка Эменда — 125 мг внутрь за 1 ч до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром (2-й и 3-й день).
В клинических исследованиях использовали следующие схемы лечения.
Курс для химиотерапии с высоким эметогенным риском
Эменд назначался перорально за 1 ч до химиотерапии в 1-й день и утром на 2-й и 3-й день. Дексаметазон назначался за 30 мин до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Дозировка дексаметазона была подобрана с учетом взаимодействия препаратов. Ондансетрон вводился в/в за 30 мин до химиотерапии в 1-й день.
Курс для химиотерапии с умеренным эметогенным риском
Эменд назначался перорально за 1 ч до химиотерапии в 1-й день и утром на 2-й и 3-й день. Дексаметазон назначался за 30 мин до химиотерапии в 1-й день. Дозировка дексаметазона была подобрана с учетом взаимодействия препаратов.
Ондансетрон 8 мг назначался перорально, принимался за 30–60 мин до химиотерапии и 8 мг — через 8 ч после приема первой дозировки в 1-й день.
Эменд возможно принимать независимо от приема пищи. Подбор дозировки не зависит от пола и расы.
Пациенты с нарушением функции почек. Для заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина <30 мл/мин) или для пациентов с терминальной фазой заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корригировать дозу не требуется. Количество информации относительно применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничено и нет данных относительно применения у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Пациенты приклонного возраста. Для лиц приклонного возраста коррекции дозировки не требуется.
Противопоказания
Эменд противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту лекарства. Эменд не надлежит использовать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Угнетение изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (СYР 3А4) апрепитантом может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что может вызвать тяжелые или угрожающие жизни реакции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
у пациентов, которые лечились апрепитантом, чаще всего возникали такие неблагоприятные эффекты, обусловленные приемом лекарства: икота (4,6%), астения/утомляемость (2,9%), повышение уровня АлАТ (2,8%), запор (2,2%), головная боль (2,2%), анорексия (2,0%).
Следующие побочные реакции, обусловленные приемом лекарства, выявлены у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с высоким риском появления рвоты (высокоэметогенная химиотерапия), и химиотерапию с умеренным эметогенным риском и приемом апрепитанта, и возникали чаще, чем при стандартной терапии.
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); единичные (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).
*Тошнота и рвоты были параметрами эффективности в течение первых 5 дней постхимиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.
Характер неблагоприятных явлений, которые возникали при многоразовых циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был подобен таковому в 1-м цикле.
В других клинических исследованиях сообщалось о частных случаях тяжелых побочных эффектов. Сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона у пациента, получавшего апрепитант и противораковую химиотерапию в другом исследовании симптомов тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV). Сообщалось также об ангионевротическом отеке и крапивнице у пациента, который получал апрепитант в исследовании, где симптомы тошноты и рвоты не были вызваны химиотерапией (non-CINV).
Постмаркетинговый опыт. В течении постмаркетингового исследования было сообщено о следующих побочных реакциях (частота неизвестна):
со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, высыпания, крапивница, редко — синдром Стивенса — Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.
Особые указания
информация относительно применения лекарства у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничена, и нет информации относительно применения у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Поэтому таким больным Эменд надлежит использовать с осторожностью. Эменд надлежит с осторожностью использовать пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, которые прежде всего метаболизируются системой CYP 3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Некоторые химиотерапевтические средства метаболизируются системой CYP 3A4. Кроме того, надлежит соблюдать особую осторожность при сопутствующем использовании с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.
Сочетанное использование Эменда с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, известного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, которые получают постоянную терапию варфарином, надлежит проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения Эмендом и в течении 2 нед после каждого 3-дневного курса Эменда, который применяется для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время и в течении 28 дней после применения Эменда эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эмендом и в течение 2 мес после последней дозировки Эменда надлежит использовать альтернативные или дублирующие методы контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Надлежит избегать сопутствующего применения Эменда с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP 3A4 (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сопутствующее использование Эменда с растительными лекарствами, которые содержат зверобой (Hypericum perforatum), не предлогается. Надлежит с осторожностью использовать Эменд параллельно с активными веществами, которые угнетают активность CYP 3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку возможно ожидать, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Эменд содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не надлежит использовать данный лекарственный препарат.
Пациенты приклонного возраста. В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения Эменда для лечения лиц приклонного возраста (≥65 лет) не отличались от таковых у более молодых пациентов (<65 лет). Для лиц приклонного возраста коррекции дозировки не требуется.
Использование в период беременности и кормления грудью. Адекватные и нормально контролируемые исследования у беременных не проводились.
Эменд возможно использовать в период беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от применения лекарства превышает возможный риск для матери и плода.
Использование в период кормления грудью: апрепитант выделяется в молоко лактирующих крыс. Для людей потенциальный риск неизвестен.
Дети. Безопасность и эффективность применения Эменда для лечения детей не установлены, поэтому препарат не предлогается использовать у этой категории пациентов.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния Эменда на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными автоматизированными системами не проводилось. Но во время управления транспортным средством или при работе с иными автоматизированными системами надлежит иметь ввиду, что после приема Эменда отмечались головокружение и усталость.
Взаимодействия
апрепитант (125 мг/80 мг) считается субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP 3A4. Кроме того, апрепитант считается индуктором CYP 2C9. Во время лечения Эмендом активность CYP 3A4 угнетается.
После окончания лечения Эменд вызывает легкую временную индукцию CYP2C9, CYP 3A4 и глюкуронизацию. Условно апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.
Эффекты, которые оказывает апрепитант на фармакокинетику других активных веществ
Угнетение активности CYP 3A4
Как умеренный ингибитор CYP 3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при сопутствующем использовании может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP 3A4. Общая экспозиция субстратов CYP 3A4, которые принимаются перорально, может повышаться приблизительно до 3-кратного уровня во время 3-дневного лечения Эмендом; разрешается, что результат, который оказывает апрепитант на плазменные концентрации субстратов CYP 3A4, которые вводятся в/в, будет менее выраженным. Эменд не надлежит принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Угнетение активности CYP 3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, которые угрожают жизни. Предлогается с осторожностью одновременно принимать Эменд с активными веществами, которые принимают перорально, метаболизируются в большей степени через CYP 3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и квинидин.
Кортикостероиды
Дексаметазон. При сочетанном использовании с Эмендом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона нужно понизить приблизительно на 50%. Дозировка дексаметазона для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, в клинических исследованиях подбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Эменд при использовании в дозе 125 мг сочетанно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и Эменд при использовании в дозе 80 мг сочетанно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал AUC дексаметазона, субстрата CYP 3A4, в 2,2 раза в 1-й и 5-й дни.
Метилпреднизолон. При сочетанном приеме с Эмендом в дозах 125 мг/80 мг обычную в/в дозу метилпреднизолона надлежит понизить приблизительно на 25% и обычную пероральную дозу метилпреднизолона — приблизительно на 50%. Эменд при использовании в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни повышал AUC метилпреднизолона, субстрата CYP 3A4, в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза — в 3-й день, при сочетанном в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.
Во время продолжительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться в более поздние сроки в течении 2 нед после начала применения Эменда вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP 3A4. Вероятно, что этот результат будет более выраженным для метилпреднизолона при его пероральном приеме.
Химиотерапевтические препараты. Во время фармакокинетических исследований Эменд при использовании в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился в/в путем в 1-й день, или винорельбина, который вводился в/в в 1-й или 8-й дни. Поскольку результат, который оказывает Эменд на фармакокинетику пероральных субстратов CYP 3A4, больше, чем результат, который он оказывает на фармакокинетику в/в субстратов CYP 3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими лекарствами, вводимыми перорально и метаболизирующимися как правило или частично CYP 3A4 (в частности этопозид, винорельбин), запрещено исключать. Пациентам, которые принимают перорально такие препараты, предлогается соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг.
Иммуносупрессанты. Во время проведения 3-дневного курса терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, возможно ожидать временного умеренного повышения, за которым надлежит легкое снижение экспозиции иммуносупрессантов, которые метаболизируются CYP 3A4 (в частности циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткую длительность 3-дневного курса и ограниченные изменения экспозиции, которые зависят от времени, во время 3-дневного сочетанного приема с Эмендом снижать дозу иммуносупрессантов не предлогается.
Мидазолам. Надлежит учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (альпразолам, триазолам), при сочетанном приеме этих препаратов с Эмендом (125 мг/80 мг).
Эменд повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP 3A4, в 2,3 раза в 1-й день и в 3,3 раза — в 5-й день при одновременном приеме одноразовой пероральной дозировки мидазолама 2 мг в 1-й и 5-й дни во время проведения курса лечения Эмендом в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.
Во время проведения другого исследования с в/в введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, и мидазолам вводился в/в в дозе 2 мг перед проведением 3-дневного курса лечения Эмендом и в 4; 8 и 15-й дни. Эменд повышал AUC мидазолама на 25% в 4-й день и снижал AUC мидазолама на 19% в 8-й день и на 4% — в 15-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Во время проведения третьего исследования с в/в и пероральным введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут — во 2-й и 3-й день, вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в 1-й день, дексаметазоном — в дозе 12 мг в 1-й день и 8 мг — в 4-й день. Такая комбинация (то имеется Эменд, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в 6-й день, на 9% — в 8-й день, на 7% — в 15-й день и на 17% — в 22-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Было проведено дополнительное обследование с в/в введением мидазолама и Эменда. Мидазолам вводился в/в в дозе 2 мг через 1 ч после перорального приема однократной дозировки Эменда в дозе 125 мг. AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот результат не имел клинической значимости.
Индукция. Как незначительный индуктор CYP 2C9, CYP 3A4 и глюкуронизации апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые элиминируются этими путями. Этот результат может проявляться только после окончания лечения Эмендом. Для субстратов CYP 2C9 и CYP 3A4 индукция временная с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания 3-дневного лечения Эмендом. Данный результат поддерживается в течение нескольких дней, после чего медленно снижается и через 2 нед после окончания лечения Эмендом не имеет клинической значимости. Также отмечается незначительная индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP 2C8 и CYP 2C19 нет. Предлогается с осторожностью использовать в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, о которых известно, что они метаболизируются CYP 2C9.
Варфарин. У пациентов, которые получают продолжительную терапию варфарином, во время лечения Эмендом и в течение 2 нед после каждого 3-дневного курса Эменда, который используется для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, надлежит проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме одноразовой дозировки 125 мг Эменда в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни здоровыми добровольцами, которые были стабильными на продолжительной терапии варфарином, влияния Эменда на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, которые определялись в 3-й день, не выявлено; но отмечали 34% снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP 2C9), которое сопровождалось 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения Эменда.
Толбутамид. Эменд, который принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP 2C9) на 23% в 4-й день, на 28% — в 8-й день и на 15% — в 15-й день, при пероральном приеме одноразовой дозировки толбутамида в 500 мг перед применением 3-дневного курса Эменда и в 4; 8 и 15-й дни.
Гормональные контрацептивы. Во время и в течении 28 дней после применения Эменда эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эмендом и в течение 2 мес после приема последней дозировки Эменда надлежит использовать альтернативные или дублирующие методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применялись одноразовые дозировки пероральных контрацептивов, которые содержали этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с Эмендом, который принимался в дозе 125 мг в 8-й день и 80 мг/сут — в 9-й и 10-й дни с в/в ондансетроном в дозе 32 мг в 8-й день и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в 8-й день и 8 мг/сут в 9; 10 и 11-й дни. С 9-го по 21-й день данного исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и норэтиндрона — 60%.
Антагонисты 5-НТ3. В клинических исследованиях взаимодействия апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активный метаболит доласетрона).
Воздействие других препаратов на фармакокинетику апрепитанта. Надлежит с осторожностью использовать Эменд параллельно с активными веществами, которые угнетают активность CYP 3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку возможно ожидать, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта.
Нужно избегать сопутствующего применения Эменда с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP 3A4 (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызывать снижение эффективности Эменда. Сопутствующее использование Эменда с растительными лекарствами, которые содержат зверобой (Hypericum perforatum), не предлогается.
Кетоконазол. При приеме однократной дозировки апрепитанта 125 мг в 5-й день 10-дневного курса лечения кетоназолом, сильным ингибитором CYP 3A4, в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась приблизительно в 5 раз, а средний конечный Т½ апрепитанта повышался приблизительно в 3 раза.
Рифампицин. При приеме одноразовой дозировки апрепитанта 375 мг в 9-й день 14-дневного курса лечения рифампицином, сильным индуктором CYP 3A4, в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный Т½ снижался на 68%.
Дилтиазем. Пациентам с умеренной гипертензией использование апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки сочетанно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течении 5 дней увеличивет AUC апрепитанта вдвое и одновременно увеличивет AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое воздействие не влияет на ЭКГ, ЧСС и АД, не учитывая изменений, вызванных действием дилтиазема, который используется отдельно.
Пароксетин. Сочетанное использование апрепитанта в дозе 85 или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки уменьшает AUC апрепитанта и пароксетина приблизительно на 25% и Cmax — приблизительно на 20%.
Передозировка
специальной информации относительно лечения передозировки Эменда нет. В случае передозировки надлежит прекратить прием Эменда и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Ввиду противорвотной активности апрепитанта, препараты, которые вызывают рвоту, будут неэффективны. Апрепитант не может быть выведен путем гемодиализа.
Условия хранения
в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
