Наименование: ЭТСЕТ® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Етсет представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин считается селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, вещество — предшественник стеролов, в том числе ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, ЛППП, ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются с ЛПОНП икатаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В (aпo B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Аторвастатин понижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин также понижает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин понижает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то имеется группы людей, которые редко отвечают на лечение иными гиполипидемическими лекарственными средствами.
Имеются данные, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и aпo B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Пониженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — апо A) связаны с развитием атеросклероза. Известно, что сердечно-сосудистая заболеваемость илетальность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.
Аторвастатин понижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также понижает уровень ХС ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин понижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также увеличивет уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин понижает ХС липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Не было последовательно доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой считается независимым фактором риска для развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной исердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, считается фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина считается печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Дозировка лекарства, в отличие от системной концентрации лекарства, лучше коррелирует соснижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозировки лекарства надлежит осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Использование).
Помимо влияния на липиды в плазме крови аторвастатин имеет другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое воздействие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, влияющих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, понижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он делает лучше гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и таким образом подавляют их активацию, понижают риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Фармакокинетика
Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и его Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет ≈14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет ≈30%. Низкую системную доступность лекарства связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища понижает скорость и степень абсорбции лекарственного лекарства на ≈25 и ≈9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП подобно независимо от того, принимают ли аторвастатин с пищей или отдельно. При использовании аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (на ≈30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Но снижение уровня ХС ЛПНП считается одинаковым независимо от времени приема лекарства (см. Использование).
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет ≈381 л. Более 98% лекарства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма крови, что составляет ≈0,25%, указывает на плохое проникновение лекарства в эритроциты. Аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Где-то 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, но это вещество, очевидно, не испытывает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина из плазмы крови человека составляет ≈14 ч, но период частичного снижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема лекарства с мочой выделяется <2% дозировки.
Популяции заболевших
Пациенты приклонного возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (≈40% для Cmax и 30%— для AUC) у здоровых пациентов приклонного возраста (в возрасте ≥65 лет), чем у молодых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при использовании лекарства в любой дозе у пациентов приклонного возраста по сравнению с молодыми людьми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови у мужчин (на ≈20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Но нет клинически значимых различий в снижении уровня ХС ЛПНП при использовании аторвастатина у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а, следовательно, коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см.Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Считается, что гемодиализ не увеличивет значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значение показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у лиц с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются где-то 16- и 11-кратно соответственно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Полиморфизм транспортного белка SLOC1B1
Поглощение печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 подвержены риску повышения содержания аторвастатина в организме, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением экспозиции (значение AUC) аторвастатина в 2,4раза по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип отсутствует (c.521TT). У таких пациентов также вероятно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Вероятные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.
Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
&Данные, указанные как изменение в x раз, — простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то имеется однократный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при использовании аторвастатина отдельно (то имеется 0% = без изменения).
#Для получения информации о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
*Сообщалось о больших повышениях AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл–1,2 л/сут).
**Одиночный образец, взятый через 8–16 ч после приема лекарства.
†Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина предлогается одновременное использование аторвастатина с рифампином, поскольку показано, что отсроченное использование аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
‡Дозировка комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не считается клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при использовании в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдаемое в этом исследовании. Поэтому надлежит с осторожностью использовать препарат в низкой необходимой дозе.
Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
норэтистерон 1мг
этинилэстрадиол 35 мкг
↑28%
↑19%
↑23%
↑30%
#Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 10 мг, №28
табл. п/о 10 мг, №84
№ UA/9658/01/01 от 18.03.2014 до 18.03.2019
табл. п/о 20 мг, №28
табл. п/о 20 мг, №84
№ UA/9658/01/02 от 18.03.2014 до 18.03.2019
Показания
предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, однако с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Етсет показан для снижения риска:
- появления инфаркта миокарда;
- появления инсульта;
- проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, однако с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Етсет показан для снижения риска появления:
- инфаркта миокарда;
- инсульта.
Для пациентов с клинически выраженной ИБС Етсет показан для снижения риска:
- появления нелетального инфаркта миокарда;
- появления летального и нелетального инсульта;
- проведения процедур реваскуляризации;
- госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
- появления стенокардии.
Гиперлипидемия
- В дополнение к диете, с целью снижения повышенных уровней общего ХС, ХС ЛПНП, апо В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
- В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона).
- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты считается недостаточно эффективным.
- Для снижения общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (в частности аферез ЛПНП) или если такие методы недоступны.
- В дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и апо В у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:
а) ХСЛПНП остается ≥190мг/длили
б) ХСЛПНП остается ≥160мг/дли:
- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;
- ≥2 других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.
Применение
гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)
Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Етсет составляет 10 или 20мг 1 раз всутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня ХС ЛПНП (на>45%), терапия может быть начата с дозировки 40мг 1 раз всутки. Диапазон дозирования лекарства Етсет находится в пределах от 10 до 80мг 1 раз всутки. Препарат возможно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозировки лекарства Етсет должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозировки лекарства Етсет надлежит проанализировать уровни липидов в течение периода от 2-й до 4-й недели и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет)
Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Етсет составляет 10мг/сут; наибольшая рекомендуемая дозировка — 20мг/сут (дозу лекарства, превышающую 20мг/сут, в этой группе пациентов не исследовали). Дозировки лекарства надлежит подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозировки надлежит проводить с интервалом ≥4 нед.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Дозировка лекарства Етсет для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80мг/сут. Етсет надлежит использовать в роли дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (в частности аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия
Етсет возможно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов надлежит в целом использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при использовании лекарства Етсет; следовательно, коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз
Надлежит избегать лечения препаратом Етсет у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Етсет надлежит с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и использовать всамой необходимой дозе. У пациентов, применяющих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу лекарства Етсет надлежит ограничить дозой в 20мг, а также предлогается проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозировки лекарства Етсет. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Етсет надлежит ограничить дозой до 40мг, а также предлогается проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозировки лекарства Етсет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
- Заболевания печени в острой фазе, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Побочные эффекты
со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (в частности потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.
Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.
Со стороны органа зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхней и нижней областях живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложнена разрывом сухожилия);
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса— Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани.
Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.
Общие нарушения: недомогание, астения, пирексия, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).
Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.
Инфекции и инвазии: инфекции.
Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК крови.
Дети (в возрасте 10–17 лет). Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми увзрослых. Опыт безопасности длительного применения аторвастатина у детей в настоящее время ограничен.
Особые указания
терапия липидомодифицирующими лекарствами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со существенно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов по причине гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия предлогается как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей употребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или с несколькими факторами риска развития ИБС прием лекарства Етсет возможно начать одновременно с соблюдением диеты.
Скелетные мышцы
Имеются редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при использовании аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК в >10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное использование аторвастатина в высоких дозах с определенными лекарственными лекарствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (в частности кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), увеличивет риск миопатии/рабдомиолиза.
Имеются редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и увеличенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при использовании иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.
Возможность развития миопатии надлежит рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам надлежит порекомендовать срочно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема лекарства Етсет. Лечение препаратом надлежит прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения миопатии.
Риск миопатии во время лечения лекарствами этого класса повышается при одновременном использовании циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препаратом Етсет и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидомодифицирующей дозой ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов по любым признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцах терапии и в течение любого из периодов титрования дозировки в направлении увеличения любого из препаратов. Надлежит рассмотреть возможность применения аторвастатина в низких начальных и поддерживающих дозах при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными лекарствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном использовании аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином надлежит назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Терапию препаратом Етсет надлежит временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим наразвитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (в частности тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени
Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. После снижения дозировки, перерыва в использовании аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к начальным уровням лечения или где-то к таковым уровням без остаточных явлений.
Перед тем как начинать терапию препаратом Етсет, предлогается получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Есть редкие сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой использование лекарства Етсет надлежит срочно прекратить. Если не определено других этиологических факторов поражения печени, не надлежит повторно начинать лечение препаратом.
Етсет надлежит с осторожностью назначать пациентам, принимающим алкоголь в значительных количествах и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Етсет противопоказан при заболевании печени в острой фазе или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови до еды при использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.
Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не уменьшает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Воздействие статинов на оплодотворяющую возможность спермы не изучали при участии достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему половые железы–гипофиз–гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Надлежит быть осторожным при одновременном использовании группы статинов с лекарственными лекарствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Использование у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки
Имеются клинические данные о том, что при использовании аторвастатина в дозе 80мг у пациентов без ИБС, которые имели в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение предыдущих 6 мес, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Увеличенный риск был особенно заметным у пациентов, у которых был геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт в начале участия в исследовании.
Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение риска/пользы от приема аторвастатина в дозе 80мг неопределено, поэтому прежде, чем начать лечение, надлежит внимательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.
Пациенты старшего возраста (>65 лет)
Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности лекарства у лиц приклонного и молодого возраста, но запрещено исключать более высокую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (>65 лет) считается фактором предрасположенности к миопатии, надлежит с осторожностью назначать Етсет людям приклонного возраста.
Печеночная недостаточность
Етсет противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
До начала лечения
Аторвастатин надлежит с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, надлежит определять уровень КФК при:
- нарушении функции почек;
- гипофункции щитовидной железы;
- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении алкоголя в большом количестве.
Для пациентов приклонного возраста (>70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий надлежит оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня лекарства в плазме крови вероятно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе лиц с наследственными болезнями.
В таких случаях предлогается оценивать соотношение риска и вероятной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК существенно повышен (превышает ВГН в >5 раз), лечение начинать не надлежит.
Измерение уровня КФК
Уровень КФК не надлежит определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН в >5раз), то через 5–7 дней нужно провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения
Пациенты должны знать о необходимости срочно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином нужно определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК существенно повышен (превышает ВГН в >5 раз), лечение надлежит прекратить.
Целесообразность прекращения лечения надлежит также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК возможно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при минимальной вероятной дозе лекарства и тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином нужно прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН в >10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одновременное использование с иными лекарственными лекарствами
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном использовании аторвастатина с некоторыми лекарственными лекарствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортные белки циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном использовании с гемфиброзилом и иными производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также есть риск появления миопатии. По возможности надлежит использовать другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеуказанных.
Если нужно проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими лекарствами, надлежит тщательно взвесить соотношение польза/риск от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, предлогается снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 нужно рассмотреть возможность применения аторвастатина в более низкой начальной дозе. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не предлогается одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальная болезнь легких
Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни возможно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае появления подозрения на интерстициальную болезнь легких надлежит прекратить лечение статинами.
Ограничение применения
Возможные последствия применения аторвастатина в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов считается повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не исследовали.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Етсет противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при использовании у беременных. Етсет возможно использовать женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и которые были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Етсет, надлежит срочно прекратить прием лекарства и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема лекарства в период беременности.
При нормальном течении беременности уровни ХС и ТГ в плазме крови повышаются. Использование гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Адекватных и нормально контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко у человека, но известно, что небольшое количество другого лекарственного лекарства этого класса проникает в женское грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Етсет, не надлежит кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Осуществляет очень незначительное воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.
Дети. Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.
Показано, что пациенты в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавшие лечение аторвастатином (дозировки до 20мг), имели подобный профиль нежелательных реакций у получавших плацебо. Не выявлено значимого влияния лекарства на рост или половое созревание мальчиков или на длительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Использование). Девушек-подростков надлежит проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом Етсет (см. Использование).
Взаимодействия
риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (в частности кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное использование лекарства Етсет с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Надлежит по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, надлежит рассмотреть вероятность применения аторвастатина в более низкой начальной и максимальной дозе. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (в частности эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное использование эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а значит, одновременное использование этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 надлежит рассмотреть способность назначения аторвастатина в более низких максимальных дозах. Также предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозировки предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (>1,2 л/сут).
Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80мг и кларитромицина (500мг 2раза всутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Итак, пациентам, применяющим кларитромицин, надлежит с осторожностью использовать Етсет в дозе >20мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Использование).
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, надлежит избегать одновременного применения с препаратом Етсет. Препарат надлежит с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир+ ритонавир и использовать в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, дозировка лекарства Етсет не должна превышать 20мг и ее надлежит использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Использование). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, дозировка Етсета не должна превышать 40мг, а также предлогается тщательный клинический мониторинг заболевших.
Итраконазол. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40мг и итраконазола в дозе 200мг (см.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Так, пациентам, принимающим итраконазол, надлежит быть осторожными, если дозировка Етсета превышает 20мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Использование).
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (в частности циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10мг и циклоспорина в дозе 5,2мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Надлежит избегать одновременного применения лекарства Етсет и циклоспорина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов приведены в таблице ниже (см. Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом надлежит избегать сочетанного применения лекарства Етсет с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Етсет надлежит использовать с осторожностью при сочетанном применении с иными фибратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниацин. Риск появления побочных явлений со стороны скелетных мышц может повышаться при применении лекарства в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях надлежит рассмотреть способность снижения дозировки лекарства Етсет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное использование лекарства с индукторами цитохрома P450 3A4 (в частности эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина предлогается сочетанное использование лекарства Етсет с рифампином, поскольку показано, что отсроченное использование лекарства после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40мг) и дилтиазема (240мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного лекарства, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на ≈35%. При этом гиполипидемическое воздействие аторвастатина без изменений.
Колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (на ≈25%) при сочетанном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое воздействие комбинации аторвастатина и колестипола превышало результат, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10мг 1 раз всутки) и азитромицина (500мг 1 раз всутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (в частности циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Воздействие подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозировки и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.
Эзетимиб
Использование эзетимиба в роли монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидовая кислота
Исследований взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с иными статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином.
Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются на ≈20%. Надлежит должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное использование аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти повышения надлежит учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Етсет.
Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому надлежит состорожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)
*Использовать с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.
Передозировка
специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случаях передозировки лекарства при необходимости надлежит проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Требуется выполнять функциональные пробы печени и следить за уровнем КФК в плазме крови. Поскольку Етсет экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличить клиренс аторвастатина.
Условия хранения
в оригинальной упаковке притемпературе невыше 25°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
