Наименование: ИКСДЖЕВА™, GlaxoSmithKline Export
Характеристика
механизм действия. Действующее вещество лекарства Иксджева — деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), нацеленное на лиганд RANK (RANKL) и связывающееся с ним с высоким сродством и специфичностью, что препятствует активации единственного рецептора RANK, находящегося на поверхности остеокластов и их предшественников. Лиганд RANK существует в виде трансмембранного или растворимого белка. Лиганд RANK играет важную роль в формировании, функционировании и выживании остеокластов — единственного вида клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, которая стимулируется лигандом RANK, считается ключевым фактором разрушения костной ткани при метастатических опухолях и множественной миеломе. Препятствование взаимодействию лиганда RANK с рецептором RANK приводит к уменьшению количества остеокластов и нарушению их функции, что уменьшает резорбцию и разрушение костной ткани в результате метастатического процесса.
Фармакодинамика. В исследовании II фазы среди пациенток с раком молочной железы и метастазами, раньше не получавших терапию бисфосфонатами, п/к введение лекарства Иксджева в дозе 120 мг каждые 4 нед вызвало быстрое уменьшение маркеров костной резорбции в плазме крови (мочевого N-телопептида — uNTX/креатинина и С-телопептида — CTx) в среднем на 82% для uNTX/креатинина в течение 1 нед. Снижение концентрации маркеров костного ремоделирования (uNTX/креатинин) сохранилось на уровне 74–82% в течение 2–25 нед непрерывного (каждые 4 нед) приема 120 мг лекарства Иксджева. В исследовании III фазы среди пациентов с распространенными опухолями среднее снижение концентрации uNTx/креатинина через 3 мес после начала лечения составляло около 80% по сравнению с исходным показателем и выявлено у 2075 пациентов с онкологическими заболеваниями (рак молочной железы, предстательной железы, множественная миелома и другие солидные опухоли) на поздних стадиях, которые принимали препарат Иксджева.
Подобно этому, у пациентов с распространенным онкологическим заболеванием и костными метастазами (включая пациентов с множественной миеломой с поражением костей), которым проводили терапию бисфосфонатами, но с уровнем uNTX/креатинина >50 нМ/мМ применяли многочисленные дозировки Иксджева п/к каждые 4 нед или каждые 12 нед, и продемонстрировано снижение уровня uNTX/креатинина в среднем на 80% по сравнению с исходным показателем через 3 и 6 мес лечения. В общем у 97% пациентов в группах лечения препаратом Иксджева отмечали по крайней мере однократное снижение показателя uNTX/креатинин <50 нМ/мМ до 25-й недели исследования.
Иммуногенность. В клинических исследованиях нейтрализующие антитела для лекарства Иксджева не выявляли. Чувствительный иммунологический анализ продемонстрировал положительные результаты на наличие нейтрализующих антител без признаков изменения фармакокинетических свойств, фармакодинамической реакции или токсичности среди <1% пациентов, получавших лечение деносумабом.
Фармакокинетика. После п/к введения биодоступность деносумаба составляла 62%. Деносумаб демонстрировал нелинейные фармакокинетические свойства при дозах выше широкого диапазона дозовых уровней, но где-то дозопропорциональное увеличение при дозах 60 мг (1 мг/кг массы тела) и выше. При многократном введении в дозах 120 мг каждые 4 нед выявляли повышение концентрации деносумаба в плазме крови где-то в 2 раза, а уравновешенная концентрация была достигнута в течение 6 мес, что соответствовало фармакокинетическим свойствам, не зависящим от времени. При уравновешенной концентрации средняя минимальная концентрация в плазме крови составляла 20,6 мкг/мл (диапазон от 0,456 до 56,9 мкг/мл). У пациентов, которые прекратили прием лекарства в дозе 120 мг каждые 4 нед, период полураспада составлял 28 сут (диапазон от 14 до 55 сут).
Анализ популяционной фармакокинетики проводили для оценки влияния демографических характеристик. Этот анализ не продемонстрировал очевидных различий в фармакокинетике в связи с возрастом (18–87 лет), расой, массой тела (36–174 кг) или среди пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба были сходными для мужчин и женщин и среди пациентов, которые перешли с в/в терапии бисфосфонатами.
Особые группы пациентов
Лица приклонного возраста (65 лет или старше). В фармакокинетическом анализе популяции пациентов в возрасте 18–87 лет не отмечено влияния возраста на фармакокинетику деносумаба.
Дети и подростки (моложе 18 лет). Данные фармакокинетики для детей отсутствуют (см. Данные доклинических исследований безопасности).
Раса. Раса пациентов, получающих лечение деносумабом, не влияет на фармакокинетические свойства лекарства.
Почечная недостаточность. В исследовании с участием 55 пациентов без распространенного онкологического процесса, но с различными стадиями почечной недостаточности, включая заболевших, нуждающихся в диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба; таким образом, коррекции дозировки при почечной недостаточности не требуется.
Печеночная недостаточность. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетические свойства деносумаба не проводили.
Клинические исследования
Профилактика скелетных осложнений у взрослых пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей. Эффективность и безопасность лекарства Иксджева для предупреждения скелетных осложнений оценивали у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и разрушением костных тканей в 3 рандомизированных двойных слепых активно контролируемых исследованиях. В каждом исследовании пациентам вводили деносумаб (120 мг п/к) и золедроновую кислоту (4 мг в/в, с корректировкой дозировки при нарушении функции почек) 1 раз каждые 4 нед. В первичной и вторичной конечных точках оценивали появление одного или более скелетных осложнений, определенных как любое из нижеуказанных: патологический перелом, лучевая терапия костей, хирургическое вмешательство на костях или спинальная компрессия.
Препарат Иксджева снижал или предупреждал риск развития скелетных осложнений или развития множественных скелетных осложнений (первых или последующих) у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей. Результаты по эффективности представлены в табл. 1.
Таблица 1.Результаты эффективности лекарства Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в костях
Рак молочной железы
Другие солидные опухоли или множественная миелома
Рак предстательной железы
*Откорректированные p-значения представлены для исследований 1, 2 и 3 (первое скелетное осложнение и первый и последующие конечные показатели скелетных осложнений).
**Показатели для всех скелетных осложнений со временем; учитываются только осложнения, возникающие после ≥21 дней после предыдущего события.
n — количество рандомизированных пациентов.
Воздействие на боль. Исследования боли включали оценку изменений по сравнению с исходным уровнем по отношению к баллу, соответствующему сильной боли по шкале BPI-SF, оценку прошедшего времени до усиления боли, увеличение выраженности боли от средней до сильной или до ее прекращения. В специальном (ad-hoc) анализе объединенных данных среднее время до усиления боли (увеличение >4 баллов по шкале измерения боли и ≥2 баллов по сравнению с начальным показателем) было более продолжительным для лекарства Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой (65 и 59 дней и 181 и 169 дней соответственно). В дополнительном специальном анализе в подгруппах пациентов, которые испытывали умеренную боль или совсем не чувствовали боли по сравнению с начальным показателем, время до усиления боли (>4 баллов, что соответствует самой сильной боли) увеличилось в группе лечения препаратом Иксджева по сравнению с группой лечения золедроновой кислотой (198 и 143 дней соответственно). Время до уменьшения выраженности боли (то имеется ослабление на ≥2 баллов по сравнению с исходным показателем, что соответствует сильной боли по шкале BPI-SF) было подобным для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и по результатам интегрированного анализа.
Общая выживаемость и прогрессирование заболевания. Характер прогрессирования заболевания был схожим для заболевших, получавших препарат Иксджева или золедроновую кислоту, во всех трех исследованиях и в изначально планируемом объединенном анализе всех трех исследований.
Во всех указанных исследованиях общая выживаемость была схожей у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей, принимавших препарат Иксджева или золедроновую кислоту: пациентки с раком молочной железы (соотношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (соотношение рисков [95% ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с иными солидными опухолями или множественной миеломой (соотношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0, 83; 1,08]). В специальном анализе исследования 2 (пациенты с иными солидными опухолями или множественной миеломой) проанализирована общая выживаемость при трех видах опухолей, используемых для стратификации (немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и др.). Общая выживаемость была выше для лекарства Иксджева при немелкоклеточном раке легкого (соотношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n=702) и для золедроновой кислоты при множественной миеломе (соотношение рисков [95% ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n=180); подобной для лекарства Иксджева и золедроновой кислоты при других видах опухолей (соотношение рисков [95% ДИ] 1,08 [0,90; 1,30]; n=894). В этом исследовании не контролировали прогностические факторы лечения множественной миеломы. В комбинированном изначально планируемом анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была схожей для лекарства Иксджева и золедроновой кислоты (соотношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).
Данные доклинических исследований безопасности
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивали в длительных исследованиях на животных.
Мутагенность. Генотоксический потенциал деносумаба не изучали.
Репродуктивная токсикология
Фертильность. Деносумаб не оказывал влияния на фертильность самок или на репродуктивные органы самцов обезьян при дозах в 9,5–16 раз превышающих дозу для человека — 120 мг п/к 1 раз каждые 4 нед соответственно.
Фармакологические исследования на животных. Деносумаб оказался мощным ингибитором резорбции костной ткани путем ингибирования лиганда RANK.
Поскольку биологическая активность деносумаба у животных считается специфической для приматов, оценка генетически модифицированных (нокаутных) мышей или других биологических ингибиторов пути RANK/лиганд RANK, в частности OPG-Fc и RANK-Fc, использовали для оценки фармакодинамических свойств деносумаба у грызунов. В моделях мышей с метастазами эстроген рецепторположительного и отрицательного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легкого человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование новых костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Отмечали дополнительное ингибирование роста опухолей в костях при комбинации OPG-Fc с гормональной терапией (тамоксифен) в моделях рака молочной железы или в комбинации с химиотерапией (доцетаксел) на моделях рака предстательной железы и легких. В моделях мышей с индуцированием роста опухоли молочной железы RANK-Fc задерживал формирование опухоли.
У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозах в 15 раз (50 мг/кг массы тела) и в 2,8 раза (10 мг/кг) превышавших дозировки под AUC у взрослых пациентов-людей, получавших 120 мг п/к каждые 4 нед, отмечали нарушения зоны роста, что соответствует фармакологическим свойствам деносумаба.
У новорожденных яванских макак, которые в матке подвергались воздействию деносумаба 50 мг/кг массы тела, зафиксированы постнатальная смертность, нарушение роста костей, которые приводили к снижению прочности костей, снижению гематопоэза и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста. После периода восстановления, длящегося от рождения до возраста 6 мес, нарушения со стороны костей вернулись к норме; не отмечено проявлений побочных эффектов во время прорезывания зубов; у одного животного после восстановления выявлена минерализация от минимального до умеренного уровня во многих тканях. Развитие молочных желез у матери проходило хорошо.
У нокаутных мышей, у которых отсутствуют RANK или лиганд RANK (1), отмечали отсутствие лактации из-за ингибирования созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности) (2), продемонстрировано нарушение формирования лимфатических узлов (3), уменьшение роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Замедление роста костной ткани, нарушение зон роста и нарушения прорезывания зубов выявлено в исследованиях у новорожденных крыс, получавших ингибиторы лиганда RANK, эти изменения были частично обратимыми после прекращения получения ингибиторов лиганда RANK (см. Период беременности и кормления грудью).
Исследования распределения в тканях продемонстрировали, что деносумаб не связывается с тканями, известными своей экспрессией других рецепторов суперсемейства фактора некроза опухоли, включая TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL).
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1,7 мл, №1
1 флакон (1,7 мл) содержит: действующее вещество (деносумаб) — 120 мг;
вспомогательные вещества: сорбит (E420), кислота уксусная ледяная (ацетатный буфер формируется путем смешивания уксусной кислоты и натрия гидроксида), натрия гидроксид, вода для инъекций.
№UA/13054/01/01 от 15.11.2013 до 15.11.2018
Показания
препарат Иксджева показан для предупреждения скелетных осложнений у пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.
Применение
препарат должен применяться лицами, владеющими методиками инъекционного введения.
Дозирование. Рекомендуемая дозировка лекарства Иксджева составляет 120 мг в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед в бедро, живот или наружную поверхность плеча.
Во время курса лечения пациентам надлежит употреблять достаточное количество кальция и витамина D.
Группы пациентов
Дети. Препарат не предлогается использовать у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены у пациентов детского возраста. Исследования на животных показали, что ингибирование RANK/лиганда RANK (RANKL) с образованием связи остеопротегерина и Fc (OPG-Fc) сопровождается ингибированием роста костной ткани и задержкой прорезывания зубов (см. Данные доклинических исследований безопасности). Таким образом лечение деносумабом может повредить росту костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов.
Лица приклонного возраста. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между пациентами приклонного возраста и пациентами младшего возраста не выявлено. Доступные данные по безопасности и эффективности у пациентов приклонного возраста свидетельствуют об отсутствии необходимости в коррекции дозировки (см. ХАРАКТЕРИСТИКА. Особые группы пациентов).
Почечная недостаточность. Доступные данные по безопасности и эффективности свидетельствуют об отсутствии необходимости в коррекции дозировки у пациентов с почечной недостаточностью и отсутствии необходимости мониторинга функции почек при лечении препаратом Иксджева (см. ХАРАКТЕРИСТИКА. Особые группы пациентов).
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или получающие процедуры диализа подвержены высокому риску развития гипокальциемии. Обеспечение организма достаточным количеством кальция и витамина D считается важным для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или получающих процедуры диализа.
Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность лекарства Иксджева не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью.
Противопоказания
клинически значимая повышенная чувствительность к деносумабу или какому-либо компоненту лекарства.
Побочные эффекты
Данные клинических исследований. Побочные реакции регистрировали по классификации систем органов MedDRA и по частоте. Категории частоты в зависимости от годовой частоты следующие: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) (табл. 2).
Таблица 2.В каждой группе побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности
1См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
2См. Постмаркетинговые наблюдения.
Остеонекроз челюсти. В трех активно контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов со злокачественными опухолями на поздней стадии, с вовлечением кости, остеонекроз челюсти был подтвержден у 1,8% заболевших, находившихся в группе приема лекарства Иксджева (среднее время экспозиции — 12 мес; диапазон 0,1–40,5), и у 1,3% пациентов из группы приема золедроновой кислоты. Исследования, проводившиеся с участием пациентов с раком молочной железы или предстательной железы, включали расширенную фазу лечения препаратом Иксджева (средняя общая экспозиция — 14,9 мес, диапазон— 0,1–67,2). Откорректированная частота появления подтвержденного остеонекроза челюсти на пациенто-год составляла 1,1% в первый год лечения и 4,1%— в дальнейшем. Среднее время для остеонекроза челюсти составляло 20,6 мес (диапазон 4–53).
Постмаркетинговые наблюдения. Тяжелая гипокальциемия. Сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии, включая летальные исходы.
Особые указания
гипокальциемия. В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенным раком, получавших лечение препаратом Иксджева или золедроновой кислотой, гипокальциемия возникала чаще в группе лечения препаратом Иксджева (9,6%) по сравнению с золедроновой кислотой (5,0%). Кроме этого, снижение уровня кальция в плазме крови 3-й и 4-й степени отмечали чаще у пациентов, получавших препарат Иксджева, по сравнению с золедроновой кислотой.
Выявленная гипокальциемия должна быть устранена до начала терапии препаратом Иксджева. Дополнительный прием кальция и витамина D обязателен для всех пациентов, кроме случаев наличия гиперкальциемии. В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае появления гипокальциемии может потребоваться дополнительное краткосрочное потребление кальция (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 1,3% получавших золедроновую кислоту (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях частота появления остеонекроза челюсти была тем выше, чем длиннее был период экспозиции. Исследование полости рта должно быть проведено врачом, который назначает препарат, до начала лечения препаратом Иксджева, а также надлежит рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования с надлежащей профилактической стоматологической помощью до начала лечения препаратом Иксджева у пациентов с факторами риска развития остеонекроза челюсти. Во время лечения препаратом Иксджева используются соответствующие правила гигиены полости рта. Во время курса лечения пациентам надлежит по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Для пациентов, которым необходимы инвазивные стоматологические процедуры, клиническая оценка участкового врача и/или стоматолога-хирурга должна сопровождать ведение каждого пациента. Пациентам, у которых подозревается или развивается остеонекроз челюсти во время курса лечения препаратом Иксджева, нужно обратиться к стоматологу или стоматологу-хирургу.
Атипичные переломы костей. При использовании лекарства Иксджева сообщалось об атипичных переломах костей. Атипичные переломы костей могут возникать с или без небольших повреждений в подвертлюжном и диафизарном участках бедренной кости и могут быть билатеральными. Специфические рентгенологические данные характеризуют эти явления. Об атипичных переломах костей также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (в частности дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и с применением определенных лекарственных средств (в частности бисфосфонатов, ГКС, ингибиторов протонного насоса). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. В течение лечения препаратом Иксджева пациентам предлогается сообщать о новой или непривычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентам с такими симптомами надлежит проводить оценку на наличие неполного перелома кости, а также им нужно провести исследование контралатеральной кости.
Препараты с таким же действующим веществом. Препарат Иксджева содержит то же действующее вещество, что и препарат Пролиа (деносумаб). Пациентам, которые получают лечение препаратом Иксджева, не надлежит принимать препарат Пролиа.
Особенности использования. Перед применением препарат Иксджева надлежит осмотреть на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Р-р запрещено использовать в случае его помутнения или изменения цвета. Не встряхивать. Для введения лекарства предлогается использовать иглу 27-го калибра. Запрещается повторное введение иглы во флакон. Неиспользованную продукцию и отходы надлежит утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Период беременности и кормления грудью
Беременность. Достаточные данные о использовании лекарства у беременных отсутствуют. Препарат Иксджева не предлогается использовать у беременных.
При дозах в AUC, превышающих дозу для человека максимум в 16 раз (120 мг 1 раз каждые 4 нед), деносумаб не демонстрировал признаков негативного влияния на фертильность у самок яванских макак (см. Данные доклинических исследований безопасности).
В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру, при экспозициях AUC, в 10 раз превышавших дозу у человека (120 мг каждые 4 нед), не получено и одного доказательства вреда для матери или плода. В этом исследовании у плода не проверяли лимфатические узлы.
В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в период беременности при экспозициях AUC, в 12 раз превышавших дозу у человека (120 мг каждые 4 нед), отмечали повышенное количество рождений мертвых животных и постнатальной смертности; нарушение роста костей, что привело к снижению прочности костей, гематопоэза и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; снижение неонатального роста. Не выявлено доказательств вреда для матери перед родами; во время родов побочные эффекты для матери были редкими. Развитие молочных желез у матери проходило хорошо.
Исследования на нокаутных мышах показывают, что отсутствие лиганда RANK может повлиять на развитие молочных желез у матери, приводя к нарушению кормления грудью после родов.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку деносумаб может потенциально привести к развитию побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, надлежит принять решение о том, что именно надлежит прекратить: грудное вскармливание или прием лекарства.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.
Взаимодействия
исследования взаимодействия с иными лекарственными средствами не проводили для лекарства Иксджева.
В клинических исследованиях препарат Иксджева применяли в комбинации с противораковыми лекарствами и у пациентов, раньше получавших бисфосфонаты. Фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменялись в результате сопутствующей химио- и/или гормональной терапии или в результате предварительного в/в применения бисфосфонатов.
Несовместимость. Деносумаб запрещено смешивать с иными лекарственными лекарствами.
Передозировка
данные о передозировке во время клинических исследований на людях отсутствуют.
Условия хранения
в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника — 30 дней.
UA/ISG/0035/14.10.09
