Наименование: Келикс (Caelyx)
Форма выпуска, состав и пачка
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета. 1 мл 1 фл. доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 2 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликоль дистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета. 1 мл 1 фл. доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 2 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликоль дистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт.
Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина не известен.
Полагают, что цитотоксический эффект обусловлен его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для в последствиидующей репликации.
Келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Линейные группы МПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции Келикса в кровотоке.
Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр примерно 100 нм) позволяет им проникать через повреждения кровеносных сосудов опухоли. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о проникновении пегилированных липосом из кровеносных сосудов и их кумуляции в опухоли.
Фармакокинетика
При в/в введении Келикса концентрация доксорубицина в плазме и AUC относятся преимущественно к пегилированному липосомальному доксорубицину (соответственно от 90% до 95% измеренного доксорубицина), и существенно выше, чем при введении эквивалентных доз традиционного (непегилированного нелипосомального) доксорубицина. Фармакокинетический профиль доксорубицина указывает на то, что его клиренс из плазмы крови определяется липосомным носителем.
Доксорубицин становится доступным только в последствии выхода липосом из сосудистого русла и проникновения их в ткани. В низких дозах (10-20 мг/м2) Келикс демонстрирует линейную фармакокинетику, в более больших дозах (20-60 мг/м2) — нелинейную. При введении продукта в дозе от 10 до 60 мг/м2 клиренс доксорубицина составляет примерно 0.03 л/ч/м2 (0.008-0.152 л/ч/м2), Vd – 1.93 л/м2 (0.96-3.85 л/м2), Т1/2 – 73.9 ч (24-231 ч).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические показатели при нарушении функции печени и гипербилирубинемии некординально отличаются от фармакокинетических параметров нормальной концентрации общего билирубина.
Почечная недостаточность (КК 30-156 мл/мин) не дает воздействия на фармакокинетические параметры. Нет данных по фармакокинетике продукта у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Возраст больных (21-75 лет) не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели Келикса.
Показания
метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т.ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами;
распространенный рак яичников при неэффективности химиотерапии продуктами платины.
Режим дозирования
Препарат вводят в/в капельно (в последствии разведения 5% раствором декстрозы) по 50 мг/м2 1 раз в 4 недели. Препарат нельзя вводить в/в струйно или в неразведенном виде. Лечение продолжают до тех пор, пока не наступает прогрессирование заболевания, и пациент нормально переносит терапию.
При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более — в 500 мл. Первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин для того, чтобы снизить риск развития инфузионных реакций. При отсутствии реакций в последствиидующие инфузии можно проводить на протяжении 60 мин. Введение продукта больным, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, надлежит модифицировать следующим образом: 5% расчетной дозы вводят медленно на протяжении 15 мин.
При отсутствии реакций введение продолжают с удвоенной скоростью на протяжении еще 15 мин.
При хорошей переносимости инфузию продолжают на протяжении в последствиидующего часа (общее время введения — 90 мин).
Модификация режима дозирования
Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% — повышают до 75% полной дозы).
При хорошей переносимости в в последствиидующих циклах дозу можно повысить до полной дозы. Келикс можно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и увеличением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса надлежит провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина. Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется. Правила приготовления и введения раствора для инфузий Нельзя использовать продукт с признаками преципитации или наличием взвешенных частиц.
При использовании продукта необходимо соблюдать правила работы с противоопухолевыми продуктами. Необходимо применение перчаток.
В случае попадания Келикса на кожу или слизистые оболочки надлежит немедленно промыть этот участок водой с мылом. Сначала надлежит определить дозу Келикса, необходимую для введения. Требуемый объем продукта набирается в стерильный шприц. Все манипуляции надлежит проводить со строгим соблюдением правил асептики (продукт не содержит консервантов и бактериостатических добавок).
Рекомендуется вводить Келикс через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор декстрозы для достижения большего разведения и минимизации риска тромбоза и экстравазации. Инфузию можно проводить в периферическую вену. Келикс нельзя вводить в/м или п/к. Нельзя использовать для введения Келикса инфузионные системы со встроенным фильтром.
Побочное действие
Побочные эффекты перечислены в соответствии со следующей градацией: часто — ≥5%, нечасто — от 1% до <5%, не часто — <1% (в этой категории приводятся только клинически значимые нежелательные явления). Тяжелые побочные реакции (серьезные и жизнеугрожающие) составляют от 0 до 5% от числа нежелательных явлений каждого вида, и лишь в некоторых случаях их частота выше (при лейкопении – 6.8%, стоматите – 7.4%, нейтропении – 8.5%, ладонно-подошвенном синдроме — 19%).
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Гематологическая токсичность часто возникает у заболевших раком яичников. У заболевших раком молочной железы часто отмечается анемия, нечасто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — боль в груди, периферические отеки, тахикардия, приливы, кардиотоксическое действие (клинически значимое изменение фракции выброса левого желудочка, в редких случаях ассоциированное с симптомами застойной сердечной недостаточности); не часто – понижение АД . Частота и выраженность симптомов кардиотоксичности при терапии Келиксом ниже, чем при терапии – в сопоставимых дозах — традиционным доксорубицином.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, анорексия, запор, диарея, мукозит, стоматит, тошнота, рвота; нечасто — дегидратация, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит, гингивит, язвы в полости рта, извращение вкуса; не часто — метеоризм, боль в полости рта.
Дерматологические реакции: часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), алопеция, кожная сыпь, эритема; нечасто — сухость кожи, дерматит, эксфолиативный дерматит, макуло-папуллезная сыпь, везикулобуллезная сыпь, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, кожные язвы, зуд кожи; не часто — акне, буллезная сыпь, чешуйчатость кожи. Аллергические реакции: не часто — крапивница, анафилактические реакции; очень не часто — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии; нечасто — головокружение, сонливость, беспокойство; не часто — невропатия, депрессия, увеличение тонуса гладких мышц.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгия; не часто — оссалгия.
Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит; не часто — слезотечение. Инфузионные реакции: в основном наблюдаются во время первой инфузии — аллергические реакции, анафилактоидные реакции, приступ удушья, отек лица, расширение сосудов, увеличение или понижение АД , крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, затруднение дыхания, фарингит, кожная сыпь, зуд кожи, повышенное потоотделение, также реакции в месте инъекции и реакции в результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
Временная остановка инфузии обычно приводит к купированию этих реакций без дополнительного лечения. При в последствиидующих введениях Келикса инфузионные реакции возобновляются не часто. Местные реакции: при попадании продукта под кожу не часто развивается некроз окружающих тканей.
Клинически значимые изменения данных лабораторных исследований: нечасто — увеличение уровня ACT, общего билирубина в сыворотке крови, увеличение уровня сывороточного креатинина; не часто – увеличение уровня АЛТ в сыворотке крови. Прочие: часто — астения, лихорадка, фарингит, высокая утомляемость, слабость; нечасто — аллергические реакции, боль в спине, озноб, головная боль, недомогание, снижение массы тела, затруднение дыхания, усиление кашля, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, повышенное потоотделение, инфекция мочевыводящих путей; не часто — боль в груди, кахексия, фолликулит, простой герпес, сепсис, инфекция верхних отделов дыхательных путей, дизурия, вагинит, генитальный кандидоз.
Противопоказания
возраст до 18 лет;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
высокая восприимчивость к какому-или из компонентов продукта.
С осторожностью надлежит использовать продукт при недостаточности кровообращения, предшествующем использовании других антрациклинов, совместном назначении с продуктами, обладающими цитотоксическим (особо миелотоксическим) действием, подагре (в т.ч. в анамнезе), уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности.
Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным: простой герпес, опоясывающий герпес /виремическая фаза/, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз /установленный или подозреваемый/) повышают риск развития тяжелого генерализованного заболевания.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения, также на протяжении 6 мес в последствии его отмены должны использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% — повышают до 75% полной дозы).
При хорошей переносимости в в последствиидующих циклах дозу можно повысить до полной дозы. Келикс можно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и увеличением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса надлежит провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется.
Особые указания
Келикс должен использоваться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитостатической терапии. Поскольку Келикс обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не надлежит проводить чередующиеся циклы терапии Келиксом и традиционным доксорубицином.
Увеличение частоты развития застойной сердечной недостаточности возможно при суммарной дозе доксорубицина, превышающей 450 мг/м2, или в меньшей дозе — при наличии факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы (предшествующая лучевая терапия на область средостения или терапия в сочетании с циклофосфамидом).
Всем пациентам, получающим терапию Келиксом, рекомендуется проводить ЭКГ-контроль. Преходящие изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, снижение сегмента ST и клинически малозначимые нарушения ритма не являются обязательными показаниями к отмене Келикса. Специфическим проявлением кардиотоксического действия является снижение вольтажа комплекса QRS.
При возникновении такого изменения, надлежит рассмотреть возможность проведения биопсии миокарда как наиболее специфического теста для диагностики повреждения сердечной мышцы, вызванного антрациклинами. Методы измерения фракции выброса левого желудочка — ЭхоКГ и являющийся предпочтительным MUGA-сканирование (многовходная артериография) — относятся к более специфичным методам контроля состояния функции сердца по сравнению с ЭКГ. Именно эти методы надлежит использовать перед началом и во время проведения терапии Келиксом.
Измерение фракции выброса левого желудочка является обязательным при каждом в последствиидующем введении Келикса при суммарной дозе продукта превышающей 450 мг/м2.
При подозрении на кардиомиопатию, т.е. при снижении фракции выброса левого желудочка по сравнению с этим показателем до начала лечения и/или при прогностически значимом снижении данного показателя (менее 45%) надлежит провести биопсию миокарда. Перечисленные методы исследования для выявления возможного отрицательного воздействия терапии антрациклинами на сердечную деятельность рекомендуется использовать в следующей в последствиидовательности: ЭКГ-контроль, измерение фракции выброса левого желудочка, биопсия миокарда.
Если по результатам обследования можно предположить повреждение миокарда, связанное с терапией Келиксом, надлежит провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Келикса и риска развития кардиотоксичности. Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предшествующих изменений на ЭКГ, также может появиться через несколько недель в последствии прекращения терапии.
Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими соответствующей терапии, назначение Келикса возможно только в случае, когда польза от применения продукта превышает риск для пациента. При расчете кумулятивной дозы доксорубицина надлежит принимать в расчет любое предшествующее или сопутствующее назначение кардиотоксических продуктов (другие антрациклины/антрахиноны или 5-фторурацил).
Во время терапии Келиксом надлежит регулярно и, как минимум, перед каждым введением продукта контролировать картину периферической крови с обязательным подсчетом числа клеток. Стойкая выраженная миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечению.
У больных, получавших комбинированную химиотерапию, включающую доксорубицин (как и при использовании других ДНК-связывающих противоопухолевых продуктов) отмечались случаи развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома, в связи с чем рекомендуется таким пациентам периодически проводить контроль гематологических показателей. Инфузионные реакции возникают, как правило, во время первой инфузий. Временная остановка инфузий обычно приводит к разрешению симптоматики без дополнительного лечения.
Тем не менее, при введении Келикса должны быть подготовлены лекарственные средства, предназначенные для купирования инфузионных реакций (эпинефрин, антигистаминные средства, ГКС и другие продукты для оказания неотложной медицинской помощи). При появлении симптомов инфузионной реакции, надлежит немедленно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию (в т.ч. антигистаминные продукты и/или ГКС короткого действия).
Возобновление инфузий возможно в последствии полного купирования всех симптомов с уменьшением скорости введения Келикса. Инфузионные реакции не часто повторяются в последствии проведения первого цикла терапии Келиксом. Ладонно-подошвенный синдром, как правило, появляется в последствии 2-3 циклов терапии.
У большинства больных симптомы проходят через 1-2 недели (на фоне или без применения ГКС). Для профилактики и лечения этого синдрома применяют пиридоксин в дозе 50-150 мг/сут. Другие методы лечения и профилактики ладонно-подошвенного синдрома начинают через 4-7 дней в последствии введения Келикса. Для профилактики этого синдрома надлежит содержать руки и ноги в прохладном состоянии (ванночки для кистей и стоп и ванны для тела с пониженной температурой воды, плавание в прохладной воде); также надлежит избегать излишнего воздействия теплой/горячей воды и стараться не носить плотно облегающие носки, перчатки, тесную обувь, чтобы не нарушать кровообращение в ногах и руках. Проявления этого осложнения можно значительно уменьшить за счет увеличения интервала между введениями на 1-2 недели или за счет снижения дозы. Однако эти реакции могут быть выраженными и потребовать прекращения терапии.
При появлении симптомов экстравазального попадания продукта (жжение, покраснение) немедленно прекращают инфузию и обкладывают льдом место введения на 30 мин. Введение продукта продолжают в другую вену. При назначении продукта больным сахарным диабетом надлежит учитывать, что Келикс содержит сахарозу, и, что продукт вводят вместе с 5% раствором декстрозы.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Келикса у больных в возрасте до 18 лет до конца не изучены.
Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами
Хотя Келикс не оказывает влияние на способность к вождению автомобиля, тем не менее, у некоторых больных может отмечаться головокружение, сонливость. Поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и управления механизмами.
Передозировка
Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (мукозит). Лечение острой передозировки у больных с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включать в себя антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов и симптоматическую терапию мукозита.
Лекарственное взаимодействие
При совместном использовании Келикса с циклофосфамидом или таксанами у заболевших с солидными опухолями (включая рак яичников и рак молочной железы) увеличения токсичности не выявлено. Тем не менее, надлежит учитывать, что Келикс, как и другие продукты доксорубицина гидрохлорида, может усиливать токсическое действие других противоопухолевых продуктов. Гепатотоксичные лекарственные средства, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме заболевшего в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения продукта и вакцинацией варьирует от 3 мес до 1 года.
Фармацевтическое взаимодействие
Келикс нельзя смешивать с другими растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузии. Присутствие в инфузионном растворе бактериостатических добавок, таких как бензиловый спирт, может вызвать преципитацию Келикса.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Период годности — 20 месяцев. Рекомендуется вводить Келикс немедленно в последствии разведения 5% раствором декстрозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор можно хранить при температуре от 2° до 8°С и использовать на протяжении 24 ч.
Внимание!Перед применением медикамента «Келикс (Caelyx)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Келикс (Caelyx)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
