Наименование: КЛОПИДОГРЕЛ-РАТИОФАРМ, Teva
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Клопидогрел-ратиофарм селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел-ратиофарм также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную иными факторами. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцитов, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными в течении всей жизни, а возобновление правильной функции происходит после обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Статистически значимое и дозозависимое торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после перорального приема разовой дозировки клопидогрела. Повторный прием дозировки 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Результат усиливается прогрессивно, и стабильное состояние достигается через 3–7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под воздействием дозировки 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приема клопидогрела.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема разовой и многократных доз 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средняя Cmax в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозировки 75 мг перорально) достигалась где-то через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами в тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченого 14C-клопидогрела человека около 50% метки выводилось с мочой и около 46% из калом. После перорального приема разовой дозировки 75 мг T½ клопидогрела составляет около 6 ч. T½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения лекарства.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 75 мг блистер, №14, №28
Прочие ингредиенты: железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172), титана диоксид(Е171), маннит (E421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, крахмал прежелатинизированный, масло касторовое гидрогенизированное, гипромеллоза (Е464), лактозы моногидрат, триацетин.
№ UA/3758/01/01 от 05.03.2010 до 05.03.2015
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
у заболевших, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения через несколько дней, однако не позднее чем через 35 дней после появления), ишемический инсульт (начало лечения через 7 дней, однако не позднее, чем через 6 мес после появления), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
у заболевших с острым коронарным синдромом:
- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым было проведено шунтирование в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у заболевших, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий: клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска появления сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск появления кровотечений , для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Применение
взрослым, в том числе больным приклонного возраста, прописывают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У заболевших с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинать с однократной нагрузочной дозировки 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку использование более высоких доз АСК увеличивет риск кровотечения, предлогается не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Сообщалось, что использование лекарства считается целесообразным в течение 12 мес, а максимальный результат віявлен через 3 мес лечения.
У заболевших с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел прописывают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозировки 300 мг в комбинации с АСК с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение заболевших в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозировки клопидогрела. Комбинированную терапию надлежит начинать как возможно ранее после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Пользу применения комбинации клопидогрела с АСК более 4 нед при этом заболевании не изучали.
У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел используют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом надлежит начать и продолжать использование АСК (в дозе 75–100 мг/сут).
В случае пропуска дозировки:
- если с момента, когда надлежит было принимать очередную дозу, прошло менее 12 ч, больной должен срочно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
- если прошло более 12 ч, больной должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, однако не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозировки.
Больные с почечной недостаточностью. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.
Больные с печеночной недостаточностью. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и способностью появления геморрагического диатеза ограничен.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарства. Тяжелая печеночная недостаточность.
Острое кровотечение (в частности, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Побочные эффекты
зачастую в первый месяц лечения наблюдается побочная реакция в виде кровотечения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны мммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактические реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной система: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение, изменение вкусового восприятия.
Со стороны органа зрения: кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха: головокружение.
Со стороны сосудов: гематома, значительное кровоизлияние, кровотечение из раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны респираторной системы: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (например язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы, сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: лихорадка.
Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Особые указания
кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов надлежит срочно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения лекарства наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел надлежит с осторожностью использовать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 . Нужно внимательно следить за проявлениями симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное использование клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем надлежит прекратить за 7 дней до операции. Больной должен сообщить врачу (в т.ч. стоматолога) о том, что он принимает клопидогрел, перед назначением ему любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет длительность кровотечения, поэтому его надлежит осторожно использовать пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).
Заболевших надлежит предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем зачастую, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП выражается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП считается потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведение плазмафереза.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не предлогается назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 наблюдается зниженная концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный результат. Сейчас существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свойактивный метаболит частично под влиянием CYP 2C19, использование препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрел в плазме крови. Но клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в роли меры профилактики надлежит избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, перечень ингибиторов CYP 2C19 приведены в разделе Фармакокинетика).
Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов надлежит проверить на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат надлежит назначать с осторожностью (см. Использование).
Нарушение функции печени. Опыт применения лекарства у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и способностью появления геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел надлежит назначать с осторожностью (см. Использование).
Вспомогательные вещества. Клопидогрел-ратиофарм содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных использование клопидогрела в период беременности нежелательно (меры предосторожности).
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко. Поэтому при лечении клопидогрелом кормление грудью надлежит прекратить.
Дети. Клопидогрел не надлежит использовать детям, поскольку нет данных по эффективности лекарства для этой возрастной категории пациентов.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное воздействие на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами.
Взаимодействия
пероральные антикоагулянты. Одновременное использование клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя использование клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное использование клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения через воздействие на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa. Клопидогрел надлежит с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травм, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, при которых одновременно используют ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее воздействие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Но одновременное использование 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, существует опыт одновременного применения клопидогрела и АСК продолжительностью до 1 года.
Гепарин. Сообщалось, что клопидогрел не требует коррекции дозировки гепарина и не влияет на воздействие гепарина на коагуляцию. Одновременное использование гепарина не меняли ингибирующее воздействие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина было исследовано у заболевших с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, которая наблюдалась при одновременном использовании тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
НПВП. Сообщалось, что одновременное использование клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Но ввиду отсутствия исследований по взаимодействию лекарства с иными НПВП до сих пор не выяснено, риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном использовании НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Одновременное использование других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свойактивный метаболит частично под влиянием CYP 2C19, использование препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в роли меры пресечения надлежит избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном использовании с клопидогрелем или в пределах 12ч между приемами этих препаратов, снижал концентрацию активного метаболита в крови. Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов. Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем вступает и эзомепразол.
В роли меры профилактики не надлежит одновременно с клопидогрелем использовать омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при использовании пантопразола или лансопразола.
При одновременном использовании пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови снижались. Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя угнетение агрегации тромбоцитов. Данные результаты указывают на способность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, в частности, Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который считается ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с иными лекарственными средствами. Не сообщалось о клинически значимом фармакодинамическом взаимодействие при использовании клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими лекарствами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном использовании с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном использовании с клопидогрелем.
Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Сообщалось, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, сообщалось, что фенитоин и толбутамид возможно безопасно использовать одновременно с клопидогрелем.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые зачастую прописывают больным с атеротромбозом, не проводились. Но сообщалось, что пациенты, которые применяли одновременно с клопидогрелем другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не имели клинически значимых побочных реакций.
Передозировка
при передозировке клопидогрела может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае появления кровотечения предлогается симптоматическое лечение.
Антидот клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения воздействие клопидогрела может быть приостановлено переливанием тромбоцитарной массы.
Условия хранения
при температуре до 25 °С в недоступном для детей месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
