Наименование: Коплавикс
Действующее вещество
Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел* (Acetylsalicylic acid + Clopidogrel*)
АТХ
B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации
Фармакологическая группа
- Антиагрегантное средство [Антиагреганты в комбинациях]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные двояковыпуклые светло-розового цвета, с гравировкой «С75» на одной стороне и «А100» на другой стороне.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — антиагрегационное.
Фармакодинамика
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого считается ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под влиянием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную иными агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (где-то 7–10 дней), а восстановление правильной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться иными лекарствами, не у всех пациентов вероятно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот результат сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующий результат клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает влияние ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.
Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном использовании способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, например при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Клиническое обследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, однако были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось в течении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было как правило обусловлено бóльшим уменьшением частоты инсультов.
Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, однако не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, использование клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.
Фармакокинетика
Всасывание
Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.
Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (где-то 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозировки 75 мг) достигаются где-то через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет где-то 50%.
АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Cmax которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5–3 ч после приема внутрь лекарства Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.
Распределение
Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro считается ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
АСК
АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой Vd (10 л). Ее метаболит — салициловая кислота— нормально связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота нормально распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь— метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита— производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь— метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.
Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела— тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозировки клопидогрела 300 мг Cmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозировки клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax составляет приблизительно 30–60 мин после приема клопидогрела.
АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T1/2, составляющим 0,3–0,4 ч для доз АСК 75–100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Выведение
Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46%— через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки 75 мг T1/2 клопидогрела составляет где-то 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
АСК. При приеме лекарства Коплавикс® салициловая кислота имеет T1/2 из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата считается насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10–20 г) плазменный T1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с T1/2, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозировки в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозировки в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозировки— в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозировки— в виде ацильных глюкуронидов.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное воздействие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro обследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.
Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Больной с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов— 2%, негроидов— 4% и китайцев— 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.
По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и мета-анализа шести исследований (335 здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг— нагрузочная дозировка/150 мг— поддерживающая дозировка (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов, получающих клопидогрел с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300/75 мг. Но в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пациенты приклонного возраста. У добровольцев приклонного возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозировки для лиц приклонного возраста.
Дети и подростки. Данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина— от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, но удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ лекарства Коплавикс®, между ними не ожидаются клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.
Показания препарата Коплавикс®
Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК (см. «Способ применения и дозировки»).
Предотвращение атеротромботических осложнений:
взрослые пациенты с острым коронарным синдромом:
— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
— c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):
взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из влияющих или вспомогательных веществ лекарства;
тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин)— из-за содержания в составе лекарства АСК);
острое кровотечение, в частности кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе лекарства АСК);
мастоцитоз, при котором использование АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе лекарства АСК);
редкие наследственные нарушения переносимости галактозы с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
беременность;
период грудного вскармливания (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»);
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых есть предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, симптомы нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (см. «Особые указания»); одновременное использование НПВП, в т.ч., селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. «Взаимодействие»); одновременное использование варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (увеличенный риск развития аллергических реакций на АСК); подагра, гиперурикемия (АСК, в т.ч. и в низких дозах, увеличивет концентрацию мочевой кислоты в крови); пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D9 (см. «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика, «Способ применения и дозировки», «Особые указания»); пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. «Побочные действия», «Особые указания»); одновременное использование метотрексата в дозе более 20 мг/нед (см. «Взаимодействие»); наличие указаний в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (способность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
В роли меры предосторожности препарат Коплавикс® не надлежит принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе лекарства АСК, он противопоказан в III триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Но достаточных по объему и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозировки АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® надлежит прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется или нет клопидогрел в женское грудное молоко, неизвестно.
Побочные действия
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом использовании комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Частота появления побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1 и <10%; нечасто >0,1 и <1%; редко >0,01 и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна— определить частоту появления НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Условные обозначения. 1НЭ, которые наблюдались при использовании комбинации клопидогрела и АСК. 2НЭ, которые наблюдались при использовании клопидогрела. 3НЭ, которые наблюдались при использовании АСК.
Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния и др.) Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании лекарства, главным образом они возникали в течение 1-го мес лечения: часто— большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2. Частота больших кровотечений при использовании комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозировки АСК (<100 мг— 2,6%; 100–200 мг— 3,5%, >200 мг— 4,9%), так же, как и их частота при использовании одной АСК (<100 мг— 2%, 100–200 мг— 2,3%, >200 мг— 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме клопидогрела + АСК против 5,3%— при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК); нечасто— кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные2); редко— внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— серьезные случаи кровотечений2, главным образом кровоизлияний в ткани кожи2, кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов приклонного возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (например кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто— уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <80·109/л, однако >30·109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко— нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (<0,451·109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при использовании клопидогрела считается достаточно низким, его способность надлежит учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко— апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <30·109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто— головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко— вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— изменения вкусовых ощущений2.
Со стороны пищеварительной системы: часто— желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто— тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 (см. «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при использовании любой дозировки АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто— кожная сыпь1, зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2 плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, зачастую в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме лекарства)3.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с иными тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2 (см. «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— спутанность сознания2, галлюцинации2.
Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.
Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме лекарства, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— артралгия2, артрит2, миалгия2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей раньше почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3, почечная недостаточность3.
Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— лихорадка2.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— гинекомастия2.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— гипогликемия3, подагра3.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)— потеря слуха3, шум в ушах3.
Взаимодействие
Тромболитики
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению лекарства Коплавикс® и тромболитических препаратов при их совместном использовании надлежит соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Коплавикс® вероятно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их совместном использовании у пациентов, имеющих увеличенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах, или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»)..
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозировки гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное воздействие. Одновременное использование гепарина не изменяло ингибирующее воздействие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином вероятно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное использование этих препаратов требует осторожности (см. «Особые указания»).
Непрямые антикоагулянты
Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может повысить интенсивность кровотечений, в связи с чем использование данной комбинации не предлогается. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения МНО у пациентов, длительно принимающих варфарин. Несмотря на то, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может повысить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
НПВП
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное использование клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому использование НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не предлогается (см. «Особые указания»).
Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в лекарственной форме немедленного высвобождения) может ингибировать результат низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Но при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное воздействие АСК не ожидается.
СИОЗС
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное использование СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что использование ЛС, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В роли меры предосторожности надлежит избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное использование с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (в частности омепразол, эзомепразол), не предлогается. Если пациенту все-таки нужно использование ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом лекарства Коплавикс®, то надлежит использовать ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и иными, одновременно применяемыми ЛС, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали:
— что при использовании клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими ЛС, принимаемыми одновременно, клинически значимое фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось;
— одновременное использование фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенное воздействие на фармакодинамику клопидогрела;
— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном использовании с клопидогрелом;
— антацидные ЛС не уменьшали абсорбции клопидогрела;
— фенитоин и толбутамид возможно безопасно использовать одновременно с клопидогрелом (обследование CAPRIE), несмотря на то что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых ЛС, в частности фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.
Другая комбинированная терапия с АСК
Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными лекарствами:
— урикозурические препараты (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты,— бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)— АСК может подавлять их урикозурический результат из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
— метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/нед, надлежит использовать с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс® (в связи с наличием в составе лекарства АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может повысить его миелотоксическое воздействие (см. С осторожностью);
— метамизол— при одновременном использовании с АСК может уменьшать результат АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию надлежит использовать с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозировка АСК для кардиопротективного действия;
-ацетазоламид— предлогается соблюдать осторожность при одновременном использовании салицилатов и ацетазоламида, из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
— ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные препараты (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, диуретики, гипогликемические препараты (для приема внутрь и инсулин)— возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
— этанол— при одновременном использовании c АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола) (см. «Особые указания»).
Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК
— ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические препараты, средства гормонозаместительной терапии и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa— в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах (<325 мг), проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не были выявлены клинически значимые нежелательные взаимодействия.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.
Взрослые и пациенты приклонного возраста с правильной активностью изофермента CYP2C19
Острый коронарный синдром (ОКС). Лечение начинают как возможно ранее после возникновения симптомов. Прием лекарства Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозировки клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел— в дозе 300 мг и АСК— в дозах 75–325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST— в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку использование более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании дозировка АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозировки. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный результат наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная длительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием лекарства до 12 мес. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение надлежит продолжать не менее 4 нед.
Фибрилляция предсердий. Препарат Коплавикс® надлежит принимать 1 раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг— нагрузочная дозировка, затем— 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное воздействие клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Но в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Терапевтический опыт применения лекарства ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при использовании лекарства Коплавикс® у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью. Есть ограниченный терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при использовании лекарства Коплавикс® у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность.
Передозировка
Клопидогрел
Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то предлогается переливание тромбоцитарной массы.
АСК
Симптомы: умеренная степень передозировки— головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка). Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.
При выявлении симптомов тяжелой интоксикации появляются тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.
Летальная дозировка АСК составляет 25–30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.
Лечение: при острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. «Побочные действия»). При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации возможно попытаться индуцировать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого надлежит принять внутрь (если больной может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки считается гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости используется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
Особые указания
Кровотечения и нарушения со стороны крови
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, надлежит немедленно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе лекарства Коплавикс® двух антиагрегантных средств, его надлежит использовать с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или иными патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитики.
Нужно вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное использование лекарства Коплавикс® с непрямыми антикоагулянтами не предлогается, т.к. это может повысить интенсивность кровотечения (см.«Взаимодействие»).
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 5–7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел надлежит отменить. Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме лекарства Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем зачастую, и что в случае появления у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им надлежит сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем как приступить к приему любого нового лекарственного лекарства пациенты должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих увеличенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому использование лекарства Коплавикс® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае клинической пользы от его применения.
ТТП
Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП считается потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, надлежит рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестная аллергия и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов надлежит собирать анамнез на предмет имевшихся раньше аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых раньше наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь увеличенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Предлогается мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при использовании клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его результат на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с ОКС или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с правильной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о использовании более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, С осторожностью, «Способ применения и дозировки»), но эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.
Воздействие на ЖКТ
Препарат Коплавикс® надлежит использовать с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.
При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Тем не менее что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
Прочее
Вероятно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности) зачастую наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
В связи с наличием в составе лекарства АСК препарат Коплавикс® надлежит назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза) (см. С осторожностью, «Побочные действия»).
Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею. В связи с наличием в составе лекарства АСК во время приема лекарства Коплавикс® пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола).
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Зачастую Коплавикс® не оказывает существенное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Но в случае появления у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. «Побочные действия») вероятно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 75 мг. По 7 табл. в ПА/Ал/ПВХ/алюминиевом блистере. По 1, 2 или 4 бл. помещают в картонную пачку.
По 10 табл. в ПА/Ал/ПВХ//алюминиевом блистере. По 10 бл. помещают в картонную пачку.
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия, Франция.
Sanofi Wintrop Industrie, France. 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave F-33565, Carbon Blanc Cedex, France.
Владелец регистрационного удостоверения: Санофи Фарма Бристол-Майерс Сквибб ЭсЭнСи, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Коплавикс®
При температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Коплавикс®
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
