Наименование: Ксарелто
Действующее вещество
Ривароксабан* (Rivaroxaban*)
АТХ
B01AF01 Ривароксабан
Фармакологическая группа
- Прямые ингибиторы фактора Ха [Антикоагулянты]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг: круглые, двояковыпуклые, розово-коричневого цвета; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне— треугольник с обозначением дозы (15), на другой— фирменный байеровский крест.
Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розово-коричневого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: круглые, двояковыпуклые, красно-коричневого цвета; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозы (20), на другой— фирменный байеровский крест.
Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой красно-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — ингибирующее фактор Ха, антикоагулянтное.
Фармакодинамика
Механизм действия. Ривароксабан— высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое воздействие на ПВ, значения которого нормально коррелируют с концентрациями лекарства в плазме (r=0,98), если для анализа применяется набор Neoplastin®. При применении других реактивов результаты будут отличаться. ПВ надлежит измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для предупреждения инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin®) через 1–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 с при приеме 20 мг 1 раз в день и от 10 до 50 с при почечной недостаточности средней степени тяжести (Cl креатинина 49–30 мл/мин) и приеме 15 мг 1 раз в день.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и предупреждения рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin®) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 с при приеме 15 мг 2 раза в день и от 15 до 30 с при приеме 20 мг 1 раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и эффект, получаемый с помощью HepTest®; но эти параметры не предлогается применять для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также если для этого имеется клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного антифактора-Ха-теста.
В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинения интервала QT под действием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80–100%). Ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечены изменения AUC и Cmax. Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
В связи со сниженной степенью всасывания при приеме 20 мг до еды наблюдалась биодоступность 66%. При приеме лекарства Ксарелто®, 20 мг, во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом до еды, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.
Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в ЖКТ. Снижение на 29 и 56% величин AUC и Cmax соответственно, в сравнении с целой таблеткой, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Надлежит избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и соответственно— экспозиции лекарства.
В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенного через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме более низких доз ривароксабана.
Распределение. В организме человека бóльшая часть ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом считается сывороточный альбумин. Vd— умеренный. Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозировки ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозировки выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан считается субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и ВСRР (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан считается единственным активным соединением в человеческой плазме, метаболиты в большой концентрации или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч— у пожилых пациентов.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Детский возраст. Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность. Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у заболевших, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени считается уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений. У заболевших с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У заболевших с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была существенно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие существенно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что считается следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Нарушение функции почек. У заболевших с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью при Cl креатинина 80–50, 49–30 и 29–15 мл/мин наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с Cl креатинина 80–50, 49–30 и 29–15 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ— вследствие изменения активности фактора Ха также возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.
Данные о использовании Ксарелто® у пациентов с Cl креатинина 29–15 мл/мин ограничены, в связи с чем надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у данной категории пациентов. Данные о использовании Ксарелто® у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не предлогается использовать препарат у данной категории пациентов.
Показания препарата Ксарелто®
профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика их рецидивов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
клинически значимые активные кровотечения (в частности внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, в частности имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
сопутствующая терапия какими-либо иными антикоагулянтами, в частности нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см.«Способ применения и дозировки») или при использовании нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечений;
пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин)— клинические данные о использовании ривароксабана отсутствуют, поэтому ривароксабан не предлогается у данной категории пациентов;
врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:
лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
лечение пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 49–30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие уровень ривароксабана в плазме крови (см. «Взаимодействие»);
лечение пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 29–15 мл/мин)— надлежит соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они подвержены повышенному риску кровотечения;
пациенты, получающие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (в частности НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);
пациенты, получающие системное лечение противогрибковыми лекарствами азоловой группы (в частности кетоконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (в частности ритонавир). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное воздействие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»);
пациенты с почечной недостаточностью (Cl креатинина 29–15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарствами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.
Применение при беременности и кормлении грудью
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных не установлены.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием лекарства (в частности осложнения в виде кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной возможностью надлежит применять эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Данные о использовании Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).
Фертильность. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследования влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводились.
Побочные действия
Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения ВТЭ, включавших 4566 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто® 2 раза в день в течение 3 нед, после чего следовала дозировка 20 мг 1 раз в день, либо по 20 мг 1 раз в день до 21 мес.
Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения лекарства у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших по крайней мере одну дозу Ксарелто® в течении периода до 41 мес, а также 10225 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (2 раза в день) или 5 мг (2 раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, продолжительность лечения до 31 мес.
Учитывая механизм действия, использование Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном использовании с лекарствами, влияющими на гемостаз (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить иными причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При использовании Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, надлежит учитывать способность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести следующим образом: часто— от ≥1 до <10% (от ≥1/100 до <1/10); нечасто— от ≥0,1 до <1% (от ≥1/1000 до <1/100); редко— от ≥0,01 до <0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко— <0,01% (<1/10000).
Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто— анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто— тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)1.
Со стороны сердца: нечасто— тахикардия.
Со стороны органа зрения: часто— кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны пищеварительной системы: часто— кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор1, диарея, рвота1; нечасто— сухость во рту.
Системные нарушения и реакции в месте введения лекарства: часто— лихорадка1, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость, астению); нечасто— недомогание (включая беспокойство); редко— местный отек1.
Со стороны печени: нечасто— нарушение функции печени; редко— желтуха.
Со стороны иммунной системы: нечасто— аллергические реакции, аллергический дерматит.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто— кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе; нечасто— выделения из раны1; редко— сосудистая псевдоаневризма3.
Результаты исследований: часто— повышение активности трансаминаз; нечасто— повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ1, ЛДГ1, липазы1, амилазы1, ГГТ1; редко— повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— боли в конечностях1; нечасто— гемартроз; редко— кровоизлияние в мышцы.
Со стороны нервной системы: часто— головокружение, головная боль; нечасто— внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок.
Со стороны почек и мочевыделительных путей: часто— кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию2), почечная недостаточность (включая повышение уровней креатинина, мочевины)1.
Со стороны дыхательных путей: часто— носовое кровотечение, кровохарканье.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто— крапивница.
Со стороны сосудов: часто— гипотензия, гематома.
1Регистрировались после больших ортопедических операций.
2Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин моложе 55 лет.
3Регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна— синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.
Со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна— почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/BCRP.
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное использование Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом существенно повысить системное действие.
Совместное использование Ксарелто® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамического действия лекарства.
Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамического действия лекарства. В связи с этим Ксарелто® не предлогается к применению пациентом, получающим системное лечение противогрибковыми лекарствами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий P-gp, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Cmax ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок правильной изменчивости AUC и Cmax и является клинически незначимым.
Эритромицин (в дозе 500 мг 3 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок правильной изменчивости AUC и Cmax и является клинически незначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <80–50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с правильной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 49–30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с правильной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Флуконазол (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок правильной изменчивости AUC и Cmax и является клинически незначимым.
Надлежит избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном использовании.
Совместное использование Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.
Совместное использование ривароксабана с иными сильными индукторами CYP3A4 (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Сильные индукторы CYP3A4 нужно использовать с осторожностью.
Фармакодинамическое взаимодействие
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная дозировка 40 мг) и Ксарелто® (однократная дозировка 10 мг) наблюдалось суммирование их эффектов в отношении активности анти-Ха-фактора, не сопровождавшееся дополнительным суммационным эффектом в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
В связи с повышенным риском кровотечения нужно соблюдать осторожность при совместном использовании с любыми иными антикоагулянтами (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые указания»).
Не обнаружено фармакокинетическое взаимодействие между Ксарелто® (в дозе 15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная дозировка— 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозировки— 75 мг), однако в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
После совместного назначения Ксарелто® (в дозе 15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимое увеличение времени кровотечения не наблюдалось. Несмотря на то, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Нужно соблюдать осторожность при совместном использовании Ксарелто® с НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку использование этих препаратов зачастую увеличивет риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin®) в большей степени, чем этого возможно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как действие на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина были аддитивными.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода в роли необходимых тестов, на которые не оказывает действие варфарин, возможно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и действия на ЭПТ— эндогенный потенциал тромбина) отражают только действие Ксарелто® (см. «Способ применения и дозировки»).
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное действие на этот показатель в данный период.
Между варфарином и Ксарелто® не были зарегистрированы никакие фармакокинетические взаимодействия.
Лекарственное взаимодействие Ксарелто® с АВК фениндионом не изучалось. Предлогается по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
Есть ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, надлежит соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (MHO, ПВ) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозировки Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто®, надлежит соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Несовместимость. Неизвестна.
Взаимодействия не выявлено
Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-gp) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-gp) не выявлено.
Совместное использование с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидом алюминия/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном использовании Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг.
Действие на лабораторные параметры. Препарат Ксарелто® оказывает действие на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest®) в связи со своим механизмом действия.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды.
Если больной не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, в частности яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 или 20 мг нужно незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ нужно дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку надлежит вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего нужно ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки лекарства со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 или 20 мг нужно незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Рекомендованная дозировка составляет 20 мг 1 раз в день.
Для пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина 49–30 мл/мин) рекомендованная дозировка составляет 15 мг 1 раз в день.
Рекомендованная наибольшая суточная дозировка составляет 20 мг.
Длительность лечения: терапия Ксарелто® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые указания»).
Действия при пропуске приема дозировки. Если прием очередной дозировки пропущен, больной должен срочно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием лекарства в соответствии с рекомендованным режимом. Не надлежит удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной раньше.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная начальная дозировка при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для дальнейшего лечения и предупреждения рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Наибольшая суточная дозировка составляет 30 мг в течение первых 3 нед лечения и 20 мг при дальнейшем лечении. Длительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания пользы лечения против риска появления кровотечения (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ). Минимальная длительность курса лечения (не менее 3 мес) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время принимается при оценке постоянных факторов риска или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Действия при пропуске приема дозировки. Важно придерживаться установленного режима дозирования. Если прием очередной дозировки пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза в день, больной должен срочно принять Ксарелто® для достижения суточной дозировки 30 мг. Таким образом, 2 табл. 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день больной должен продолжать регулярный прием лекарства в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозировки пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз в день, больной должен срочно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием лекарства в соответствии с рекомендованным режимом.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозировки в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечений (см. «Противопоказания»). Больным с иными заболеваниями печени изменение дозировки не требуются (см. «Фармакокинетика»).
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности лекарства. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <80–50 мл/мин) коррекция дозировки не требуется.
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с почечной недостаточностью (Cl креатинина 49–30 мл/мин) рекомендованная дозировка составляет 15 мг 1 раз в день.
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 49–30 мл/мин) коррекция дозировки не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 29–15 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг надлежит использовать с осторожностью. Применение Ксарелто® не предлогается у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин (см. «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®. При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии надлежит прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине MHO ≤3.
При ТГВ и ТЭЛА надлежит прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине MHO ≤2,5.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения MHO будут ошибочно завышенными. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие»).
Переход с Ксарелто® на АВК. Существует вероятность появления недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим нужно обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный результат во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Надлежит отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению MHO. Пациентам, перешедшим с Ксарелто® на АВК, надлежит одновременно принимать АВК, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная дозировка АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины MHO. Таким образом, во время одновременного применения Ксарелто® и АВК MHO должно определяться не раньше чем через 24 ч после предыдущего приема, однако до приема следующей дозировки Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозировки (см. «Взаимодействие»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®. Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® надлежит начинать за 0–2 ч до времени следующего планового парентерального введения лекарства (в частности низкомолекулярный гепарин) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения лекарства (в частности в/в введение нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты. Надлежит отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии. Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чрезпищеводной эхокардиографии у пациентов, которые раньше не получали антикоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 ч до кардиоверсии.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации лекарства без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при использовании доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана возможно применять активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарства надлежит отложить или при необходимости отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5–13 ч. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости возможно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (в частности при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, использование препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратимого действия, такие как факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс), антиингибиторный коагулянтный комплекс или эптаког альфа (активированный). Но в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают воздействие на противосвертывающую активность ривароксабана.
Есть ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует таковой для аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического лекарства десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Особые указания
Использование Ксарелто® не предлогается у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми лекарствами (в частности, кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (в частности ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Но азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное воздействие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»). Ксарелто® надлежит с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 49–30 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. «Взаимодействие»).
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть существенно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют увеличенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто® должен применяться с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 29–15 мл/мин. Клинические данные о использовании ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому использование лекарства Ксарелто® не предлогается у таких пациентов (см. «Способ применения и дозировки», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми лекарствами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, нужно проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, надлежит с осторожностью использовать у пациентов, имеющих увеличенный риск кровотечений, в т.ч.:
— с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
— с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией; пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
— с сосудистой ретинопатией;
— недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
— с патологией сосудов головного или спинного мозга;
— недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
— с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.
Надлежит соблюдать осторожность, если больной одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение. При необъяснимом снижении гемоглобина или АД нужно искать источник кровотечения. Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что использование Ксарелто® 20 мг (15 мг— у пациентов с Cl креатинина 49–30 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный результат у данной категории пациентов. Ксарелто® не предлогается в роли альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.
Если нужно проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® надлежит прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства и на основании заключения врача.
Если процедуру запрещено отложить, увеличенный риск кровотечения надлежит оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием Ксарелто® надлежит возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными лекарствами, влияющими на гемостаз.
Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (в частности онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью предупреждения тромбозов.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, надлежит учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный результат ривароксабана оценивается как слабый.
Эпидуральный катетер извлекают не раньше чем через 18 ч после назначения последней дозировки Ксарелто®. Ксарелто® надлежит назначать не раньше чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение Ксарелто® надлежит отложить на 24 ч.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований. За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Воздействие на возможность управлять автотранспортом/работать с движущимися механизмами. При использовании Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения (см.«Побочные действия»). Пациентам, у которых появляются данные неблагоприятные реакции, не надлежит управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг или 20 мг.
Таблетки, 15 мг. В блистере из алюминия/полипропилена или алюминия/ПВХ-ПВДХ 14 или 10 табл. 1, 2 или 3 бл. по 14 табл. или 10 бл. по 10 табл. помещены в картонную пачку.
Таблетки, 20 мг. В блистере из алюминия/полипропилена или алюминия/ПВХ-ПВДХ 14 или 10 табл. 1 или 2 бл. по 14 табл. или 10 бл. по 10 табл. помещены в картонную пачку.
Производитель
Байер Фарма АГ. D-51368, Леверкузен, Германия.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Байер Фарма АГ. Мюллерштрассе, 178, 13353 Берлин, Германия.
За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу: 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.
Тел.:+7 (495) 231-12-00; факс: +7 (495) 231-12-02.
www. bayerpharma.ru.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Ксарелто®
При температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ксарелто®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
