Наименование: Кубицин (Cubicin)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
1 фл.
даптомицин 350 мг
-«- 500 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Клинико-фармакологическая группа
Антибиотик.
Фармакологическое действие
Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при единоразовом использовании (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «концентрация–время»/минимальная ингибирующая концентрация) и Cmax/МИК (наибольшая концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят:Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
*отмечены виды, активность продукта в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная.
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин эффективен у заболевших с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние в последствииоперационные эндокардиты)
Фармакокинетика
При использовании продукта в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/ на протяжении 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном использовании.
Распределение
У здоровых добровольцев Vd даптомицина в равновесном состоянии составляет в пределах 0.1 л/кг, что соответствует распределению продукта прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при единоразовом или повторном использовании даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связь с белками составляет примерно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или некординально метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении продукта людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), также при использовании меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Выведение
Препарат выводится преимущественно путем экскреции почками. Одновременный прием пробенецида не оказывает влияние на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял в пределах 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг.
При единоразовом использовании 78% даптомицина выводится через почки и 5% — через кишечник. Около 50% от дозы продукта выводится в неизмененном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Коррекции дозы продукта у лиц старше 65 лет не требуется.
Фармакокинетика даптомицина у малышей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
У заболевших с умеренным (Индекс Массы Тела, ИМТ, 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м2) ожирением отмечается увеличение AUC на 28% и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Однако коррекции дозы продукта у заболевших с избыточной массой тела не требуется.
Пол больных не дает воздействия на фармакокинетику даптомицина.
При использовании даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг у заболевших с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и увеличение AUC даптомицина.
У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Поскольку у больных с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменяется, коррекции дозы продукта у данной категории заболевших не требуется.
У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания к применению продукта
осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
Режим дозирования
Кубицин вводится путем в/в инфузии на протяжении, как минимум, 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей рекомендуемая доза для взрослых – 4 мг/кг 1 раз/ на протяжении 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг продукта 1 раз.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза для взрослых – 6 мг/кг 1 раз/ на протяжении 2-6 недель по усмотрению лечащего врача .
У больных с КК ≥30 мл/мин коррекции дозы продукта не требуется. У больных с КК <30 мл/мин или заболевших, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введением Кубицина должен быть увеличен до 48 ч (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Кубицин надлежит вводить в этот же день в последствии проведения гемодиализа.
У больных с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) коррекции дозы продукта не требуется.
Поскольку у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, надлежит соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории заболевших.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек продукт назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/ Поскольку опыт применения Кубицина у больных старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при использовании продукта у данной категории заболевших.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у малышей и подростков (младше 18 лет) не установлена, продукт не рекомендуется использовать у данной категории заболевших.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
350 мг лиофилизата растворяют в 7.0 мл 0.9%-ного раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;
500 мг лиофилизата растворяют в 10.0 мл 0.9%-ного раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Необходимо удалить полипропиленовый «flip of» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения продукта, в последствии чего оставить его на 10 мин. Потом флакон осторожно встряхивают на протяжении 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания продукта флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит на протяжении 15 мин.
До введения Кубицина надлежит визуально проконтролировать качество растворения продукта и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц продукт использовать нельзя.
Химическая и физическая стабильность растворенного продукта во флаконе сберегается на протяжении 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч при 2-8°C.
Полученный раствор Кубицина разводят 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно течение 30 мин.
Разведенный раствор продукта для в/в введения надлежит использовать сразу в последствии приготовления!
Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8°С.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионном мешке сберегается течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при 2-8°C.
После единоразового введения Кубицина оставшийся во флаконе неиспользованный раствор продукта повторно использовать нельзя.
После использования продукта утилизацию всех материалов надлежит проводить надлежащим образом.
Суммарный период хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора продукта в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч при 2-8°C.
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК) и печеночных ферментов: АЛТ, АСТ и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1 000, < 1/100); не часто (≥ 1/10000, < 1/1 000),очень не часто ≤ 1/10,000), в том числе отдельные сообщения. В каждой группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные заболевания: часто — грибковые инфекции; иногда — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда — тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: иногда — анорексия, гипергликемия.
Психические нарушения: иногда — тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы и органов чувств: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, гиперемия лица, увеличение или снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; иногда — запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; иногда — зуд, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — нарушения функции почек.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинит.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения продукта: часто — реакции в месте введения продукта; иногда — лихорадка, слабость, высокая утомляемость, боль (различной локализации).
Изменение лабораторных показателей: часто — нарушения лабораторных показателей функции печени (увеличение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), увеличение активности КФК; иногда — нарушение электролитного баланса, увеличение в плазме крови уровня креатинина, увеличение уровня миоглобина, увеличение активности лактатдегидрогеназы.
При использовании Кубицина в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления.
Со стороны иммунной системы: очень не часто — гипервосприимчивость (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту).
Со стороны костно-мышечной системы: очень не часто — рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у больных с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном использовании Кубицина с лекарственными продуктами, вызывающими рабдомиолиз.
Изменение лабораторных показателей: в некоторых случаях — миопатия, проявляющаяся мышечными симптомами и увеличением активности КФК, сопровождалась увеличением уровня трансаминаз. Повышение активности трансаминаз вероятно было связано с влиянием продукта на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев отмечалось увеличение активности трансаминаз 1-3 степени, исчезающее в последствии прекращении терапии Кубицином
Противопоказания к применению продукта
высокая восприимчивость к даптомицину или вспомогательным веществам.
Безопасность и эффективность применения Кубицина у малышей и подростков младше 18 лет не изучались.
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough), больным старше 65 лет.
Необходимо с осторожностью использовать Кубицин вместе с потенциально нефротоксичными продуктами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех заболевших (независимо от исходного состояния почечной функции).
Больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), также одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими миопатию, продукт надлежит назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск.
Беременность и лактация
Применение Кубицина у беременных не изучалось.
В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие.
Назначать продукт при беременности надлежит только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При надобности применения продукта в период лактации кормление малыша грудью требуется прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough), больным старше 65 лет.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин).
Особые указания
При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) Кубицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, не позволяет сделать выводы о клинической эффективности Кубицина.
Опыта применения продукта у заболевших в последствии протезирования клапанов нет.
По данным клинических исследований Кубицин неэффективен у заболевших с пневмонией, при бактериемии у больных с тяжелым левосторонним эндокардитом, вызванным Staphylococcus аureus.
При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта надлежит незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).
Поскольку при использовании почти всех антибактериальных продуктов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), надлежит учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при использовании Кубицина и контролировать состояние больных с диареей во время лечения или вскоре в последствии его окончания.
Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.
Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным продуктам, наблюдалось при использовании у больных с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или на протяжении длительного периода времени. В некоторых случаях при использовании Кубицина у больных (6 человек) с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, возможно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину.
Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, рекомендуется учитывать локальную информацию о резистентности, особо при лечении тяжелых инфекций.
При возникновении сомнений в эффективности продукта, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину необходимо принять соответствующие меры.
Поскольку в ходе клинических исследований у заболевших, получавших Кубицин, увеличение активности КФК (≥ 5 раз превышающее ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при использовании продукта сравнения (1.9% и 0.5% соответственно), необходимо соблюдать следующие рекомендации:
активность КФК плазмы крови определяют до начала терапии и во время лечения Кубицином с регулярными интервалами (≥1 раз в неделю) у всех больных;
поскольку при использовании продукта у больных с повышенным уровнем КФК (≥5 х ВГН) возможно дальнейшее увеличение активности фермента, у данной категории заболевших необходимо обеспечить контроль уровня КФК чаще 1 раза в неделю;
определение уровня КФК чаще, чем 1 раз в неделю надлежит проводить у больных с повышенным риском развития миопатии: тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), одновременное применение Кубицина с лекарственными продуктами, вызывающими миопатию (в т.ч. статины, фибраты и циклоспорин);
назначать Кубицин вместе с лекарственными препаратами, вызывающими миопатию, надлежит только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск;
при использовании Кубицина необходимо обеспечить наблюдение за больными для своевременного выявления симптомов, указывающих на возможное развитие миопатии;
при развитии болей в мышцах, болезненности при надавливании, мышечной слабости или судорог на фоне терапии Кубицином определение активности КФК проводят через 2 дня. У заболевших с мышечными симптомами неизвестной этиологии и увеличением активности КФК ≥ 5Х ВГН лечение продуктом надлежит прекратить.
В случае развития симптомов периферической невропатии надлежит обследовать заболевших и рассмотреть вопрос о прекращении лечения Кубицином
При введении Кубицина отмечались отдельные случаи развития почечной недостаточности, однако связь данного нежелательного явления с продуктом не установлена.
У заболевших с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.
В клинических исследованиях нарушения почечной функции чаще наблюдались у больных, получавших продукт сравнения, чем Кубицин.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние продукта на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось.
Передозировка
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (в пределах 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или при помощи перитонеального диализа (в пределах 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).
Лекарственное взаимодействие
Даптомицин не метаболизируется или некординально метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
Поскольку в исследованиях in vitro продукт не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), развитие CYP450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.
Опыт одновременного применения даптомицина с продуктами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у больных, принимающих Кубицин вместе с продуктами, вызывающими миопатию. Назначать Кубицин вместе с лекарственными препаратами, вызывающими миопатию, надлежит только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.
При использовании Кубицина вместе с продуктами, могущими вызвать миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.
Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном использовании с лекарственными продуктами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при использовании даптомицина с указанными продуктами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.
В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении протромбинового времени/Международного Нормализованного отношения (ПВ/МНО). Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у больных, получающих лечение Кубицином, надлежит учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.
При надобности продукт можно использовать (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.
Фармацевтическая несовместимость
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С. Период годности — 3 года.
Препарат не надлежит использовать по истечении периода годности.
Внимание!
Перед применением медикамента «Кубицин (Cubicin)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кубицин (Cubicin)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
