Наименование: ЛЕВИЦИТАМ 500 таблетки, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Леветирацетам— производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида)— похимической структуре отличается отизвестных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, ноустановлено, что он отличается отмеханизма действия известных противоэпилептических препаратов. Наосновании проведенных исследований in vitro иin vivo допускают, что леветирацетам неизменяет основных характеристик нервной клетки инормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет навнутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа иснижение высвобождения Са2+ изинтранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- иглицинрегулируемого тока, вызванное действием цинка иβ-карболинами. Кроме того, входе исследований in vitro леветирацетам связывался соспецифичными участками втканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который принимает участие вслиянии везикул ивысвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама исоответствующих аналогов кбелку синаптических везикул 2А коррелировало свыраженностью их противосудорожного действия вмоделях аудиогенной эпилепсии умышей. Эти результаты дают возможность предположить, что взаимодействие между леветирацетамом ибелком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептического действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту отсудорог вшироком спектре моделей парциальных ипервично-генерализованных припадков уживотных, невызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивный.
Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так игенерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечали. Профиль фармакокинетики подобен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.
У взрослых и детей отмечали значительную корреляцию между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема орального р-ра).
Всасывание. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется вЖКТ. Степень всасывания леветирацетама независит отдозы ивремени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax вплазме крови достигается через 1,3ч после перорального приема леветирацетама вдозе 1000мг иприоднократном приеме составляет 31мкг/мл, после повторного приема (2раза всутки)— 43мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2сут придвукратном приеме препарата.
Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама иего основного метаболита сбелками плазмы крови составляет <10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7л/кг массы тела, что приблизительно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм. Метаболизм леветирацетама ворганизме человека незначительный. Основной путь метаболизма (24% дозы)— ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucbL057) происходит без участия цитохрома Р450печени. Гидролиз ацетамидной группы наблюдается вбольшом количестве клеток, включая клетки крови.
Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% отдозы), второй— вследствие размыкания пирролидонового кольца (0,9% отдозы).
Другие неопределенные компоненты составляли только 0,6% от дозы.
Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не отмечено.
Входе исследований in vitro леветирацетам иего основной метаболит неугнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1и1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1иUGT1A6) иэпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам неугнетает глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.
Вкультуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние либо совсем невлиял наконъюгацию этинилэстрадиола илинаCYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, приближенно подобных Сmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама сдругими веществами или наоборот маловероятно.
Выведение. T½ изплазмы крови взрослого человека составляет 7±1ч инезависит отспособа введения ирежима дозирования. Средний общий клиренс достигает 0,96мл/мин/кг. 95% препарата выделяется почками (приблизительно 93% дозы выводится напротяжении 48ч). С калом выводится только 0,3% дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от дозы в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама инеактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет 0,6и4,2мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции вдобавок к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста. Упациентов пожилого возраста T½ увеличивается на40% исоставляет 10–11ч, что связано соснижением функции почек уэтой категории пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама иего основного метаболита коррелирует склиренсом креатинина. Поэтому пациентам сумеренными итяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Упациентов санурией втерминальной стадии болезни почек T½ составляет примерно 25и3,1ч соответственно впериод между сеансами диализа ивовремя его проведения. Втечение 4-часового сеанса диализа удаляется до51% леветирацетама.
Нарушение функции печени. Упациентов снарушением функции печени легкой исредней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама непроисходит. Упациентов стяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на50% из-засопутствующей почечной недостаточности.
Дети ввозрасте 4–12лет. После применения разовой дозы (20мг/кг) удетей, больных эпилепсией, T½ составляет 6ч. Видимый клиренс составляет 1,43мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60мг/кг/сут) убольных эпилепсией детей (4–12лет) леветирацетам всасывается быстро. Фармакокинетика леветирацетама удетей носит линейный характер, ивинтервале доз от20до60мг/кг/сут Сmax достигается через 0,5–1ч. T½ составляет около 5ч. Видимый общий клиренс— 1,1мл/мин/кг.
Состав и форма выпуска
ЛЕВИЦИТАМ 250
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, opadry II White.
№ UA/11396/01/01 от 01.02.2016 до 01.02.2021По рецепту
ЛЕВИЦИТАМ 500
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, opadry II White.
Покрытие для нанесения оболочки opadry II White: полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (E171).
№ UA/11396/01/02 от 01.02.2016 до 01.02.2021По рецепту
Показания
монотерапия (препарат первого выбора) прилечении:
- парциальных припадков свторичной генерализацией илибез таковой увзрослых идетей ввозрасте старше 16лет, укоторых впервые диагностирована эпилепсия.
Как дополнительная терапия прилечении:
- парциальных припадков совторичной генерализацией илибез таковой увзрослых идетей ввозрасте старше 6лет, больных эпилепсией;
- миоклонических судорог увзрослых идетей ввозрасте старше 12лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков увзрослых идетей ввозрасте старше 12лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.
Применение
таблетки принимают внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо отприема пищи. Суточную дозу делят на2 одинаковых приема.
Монотерапию увзрослых идетей ввозрасте старше 16лет следует начинать сдозы 500мг (250мг 2раза всутки). Через 2нед доза может быть повышена доначальной терапевтической— 1000мг (по500мг 2раза всутки). Вдальнейшем дозу леветирацетама можно повысить на250мг 2раза всутки каждые 2 нед взависимости отклинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000мг (по1500мг 2раза всутки).
Всоставе дополнительной терапии удетей ввозрасте старше 6лет и массой тела <50 кг лечение следует начинать сдозы 10мг/кг массы тела 2раза всутки. Взависимости отклинического эффекта ипереносимости дозу можно повысить до30мг/кг массы тела 2раза всутки. Дозу нельзя повышать илиснижать более чем на10мг/кг массы тела 2раза всутки каждые 2 нед. Рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее приемлемые лекарственную форму, способ применения иколичество приемов препарата взависимости отмассы тела идозы.
Лечение детей смассой тела ≤25кг желательно начинать слеветирацетама вформе р-ра.
Детям смассой тела >50кг дозирование осуществляют посхеме для взрослых.
Взрослым идетям ввозрасте старше 12лет смассой тела >50кг лечение следует начинать сдозы 1000мг (по500мг 2раза всутки). Взависимости отклинической картины ипереносимости препарата суточная доза может быть повышена домаксимальной— 3000мг (по1500мг 2раза всутки). Изменять дозу на500мг 2раза всутки можно каждые 2–4нед.
Поскольку леветирацетам выделяется изорганизма почками, приназначении препарата пациентам спочечной недостаточностью илицам пожилого возраста дозу следует корригировать взависимости отуровня клиренса креатинина (КК).
Исходя изконцентрации сывороточного креатинина, КК для мужчин можно рассчитать поформуле:
КК (мл/мин) = [140— возраст (вгодах)] • масса тела (кг) / [72 • КК сывороточного (мг/дл)].
КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение накоэффициент 0,85.
Затем КК корригируют соответственно площади поверхности тела (ППТ), как показано далее:
КК (мл/мин/1,73м2) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) (•1,73).
Таблица 1.Режим дозирования припочечной недостаточности увзрослых идетей смассой тела >50кг
*В1-й день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750мг.
**После диализа рекомендуется применение дополнительной дозы 250–500мг.
Для детей применяют такую формулу (формула Шварца):
КК (мл/мин/1,73м2) = рост (см) · ks/КК изсыворотки крови (мг/дл).
Удетей ввозрасте до13лет иподростков-девочек ks=0,55; уподростков-мальчиков ks=0,7.
Таблица 2.Рекомендации покоррекции дозы для детей снарушением функции почек смассой тела <50кг
1В 1-й день лечения рекомендуется применять насыщающую дозу леветирацетама 15мг/кг.
2После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10мг/кг.
Пациентам спеченочной недостаточностью легкой исредней степени тяжести коррекции режима дозирования нетребуется.
Упациентов стяжелыми нарушениями функции печени КК может невполной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов сКК <60мл/мин/1,73 м2суточную поддерживающую дозу рекомендовано снизить на50%. Пациентам пожилого возраста (старше 65лет) спочечной недостаточностью необходимо корректировать дозу всоответствии сКК (см. табл. 1).
Противопоказания
повышенная чувствительность клеветирацетаму илидругим производным пирролидона, атакже ккаким-либо компонентам препарата.
Побочные эффекты
общая информация по безопасности. К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.
Дети. Известно, что во время долгосрочного исследования наиболее частыми побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, в группе детей в возрасте до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушение сна и агрессия.
Исследованиями, в которых оценили когнитивные и нейропсихологические последствия леветирацетама у детей в возрасте 4–16 лет с первичными парциальными судорожными приступами, установлено, что препарат не отличается от плацебо относительно изменения уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.
Результаты по оценке поведенческих и эмоциональных функций показали у пациентов, принимавших леветирацетам, некоторое увеличение выраженности агрессивного поведения, которое определялось стандартизованно, с использованием валидированных средств (CBCL-Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, которые принимали леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.
Перечень побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось при применении леветирацетама, указаны ниже по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость, головная боль; часто — головокружение, летаргия, судороги, тремор, нарушение равновесия; нечасто — амнезия, нарушение внимания, спутанность сознания, ухудшение памяти, расстройства координации/атаксия, парестезия; редко — гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз.
Со стороны психики: часто — депрессия, враждебность, агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — галлюцинации, психотические расстройства, аномальное поведение, гнев, попытки самоубийства и мысли о суициде, панические атаки, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, возбуждение; редко — самоубийство, расстройство личности, аномальные мысли.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, в отдельных случаях — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печеночная недостаточность, гепатиты; препарат влияет на результаты печеночных проб.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом); нечасто — увеличение массы тела, уменьшение массы тела; редко — гипонатриемия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго.
Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, потеря четкости зрения.
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: нечасто — миалгия, мышечная слабость.
Повреждения, интоксикации и осложнения: нечасто — случайные травмы.
Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекционные заболевания.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.
Со стороны иммунной системы: возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата; редко — реакция на лекарственное средство с эозинофилией и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS-синдром).
Со стороны кожи и ее производных: часто — кожная сыпь; нечасто — алопеция (в некоторых случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата), зуд, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны системы крови: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.
Общие расстройства: часто — астения/утомляемость.
Особые указания
принеобходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, увзрослых идетей смассой тела ≥50кг— снижая разовую дозу на500мг 2 раза всутки каждые 2–4нед; удетей смассой тела <50кг— снижение разовой дозы должно осуществляться неболее чем на10мг/кг массы тела 2 раза всутки каждые 2нед). Известные насегодня данные относительно применения препарата удетей неподтверждают влияния напроцессы роста иполового созревания.
Препарат следует применять состорожностью у пациентов пожилого возраста (от65лет); притяжелых нарушениях функции печени; почечной недостаточности. Поскольку леветирацетам выводится изорганизма почками, приназначении препарата пациентам спочечной недостаточностью ипациентам пожилого возраста дозу необходимо корректировать взависимости отуровня КК. Пациентам стяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед установлением дозы препарата.
У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в том числе леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.
Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости, проводить коррекцию лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей.
Применение впериод беременности икормления грудью. Результаты исследований наживотных свидетельствуют орепродуктивной токсичности леветирацетама. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, у которых применяли монотерапию леветирацетамом в течение І триместра беременности, не подтвердил существенного повышения риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических препаратов потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода в сравнении с монотерапией. Препарат неследует применять впериод беременности, заисключением случаев назначения препарата пожизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы впроведении противоэпилептической терапии могут привести кухудшению состояния, что может нанести вред здоровью как матери, так иплода. Леветирацетам не следует применять также у женщин репродуктивного возраста, которые не исползуют контрацепцию. Как иприприменении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут влиять наконцентрацию леветирацетама. Наиболее выраженным снижение концентрации леветирацетама может быть вIII триместр (до60%исходной концентрации добеременности). Леветирацетам проникает вгрудное молоко, поэтому кормление грудью нерекомендовано. Если же леветирацетам необходимо применять впериод кормления грудью, следует оценить пользу ириск лечения, атакже важность грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию. Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека не известен, поскольку клинические данные отсутствуют.
Дети. Препарат вформе таблеток нерекомендуется назначать детям ввозрасте до6лет. Возрастные ограничения, предопределенные формой заболевания, представлены вразделе ПОКАЗАНИЯ. Удетей ввозрасте до6лет илисмассой тела <25кг лечение следует начинать с препарата Левицитам, оральный р-р, 100 мг/мл.
Монотерапия. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 16 лет в качестве монотерапии не изучены.
Способность влиять набыстроту реакций приуправлении транспортными средствами илиработе смеханизмами. Исследований поизучению влияния препарата наспособность куправлению транспортными средствами иработе смеханизмами непроводили. Из-завозможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость идругие симптомы, связанные свлиянием наЦНС, особенно вначале лечения иливпроцессе повышения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными привыполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например приуправлении автомобилем илиработе смеханизмами.
Взаимодействия
препарат невзаимодействует сдругими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином, примидоном). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на22% выше удетей, которые принимают ферментосодержащие противосудорожные средства, но коррекция дозы не нужна.
Леветирацетам всуточной дозе 1000мг неизменяет фармакокинетики пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола илевоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменяются. Леветирацетам всуточной дозе 2000мг неизменяет фармакокинетики дигоксина иварфарина; значение протромбинового времени остается неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства иварфарин, всвою очередь, невлияют нафармакокинетику леветирацетама.
Есть данные отом, что пробеницид (500мг 4раза всутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся спомощью активной канальциевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама напробенецид неисследовалось, влияние леветирацетама надругие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфаниламиды иметотрексат, неизвестно. Нет данных овлиянии антацидных препаратов навсасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама неменяется взависимости отприема пищи, носкорость всасывания снижается. Данные относительно взаимодействия леветирацетама салкоголем отсутствуют.
Передозировка
симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.
Лечение: в случае острой передозировки необходимо промыть желудок и вызвать рвоту. Специального антидота нет. Принеобходимости проводится симптоматическое лечение вусловиях стационара, в том числе сприменением гемодиализа (выводится до60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).
Условия хранения
воригинальной упаковке притемпературе невыше 25°C.
ACIN-PIM-122016-005
