Наименование: ЛИВАЗО, ООО «РЕКОРДАТИ УКРАИНА»
Фармакологические свойства
питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе ХС, и ингибирует синтез ХС в печени. Вследствие этого экспрессия рецепторов ЛПНП в печени повышается, способствуя захвату циркулирующих ЛПНП в крови, снижению общего ХС и ХС ЛПНП крови. Его стойкое ингибирование печеночного синтеза ХС уменьшает секрецию ЛПНП в кровь, снижая уровень ТГ в плазме крови.
Ливазо уменьшает увеличенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и увеличивет уровень ХС ЛПВП. Препарат уменьшает уровень аполипоротеинов (Апо-B) и приводит к вариабельному увеличению Апо-А1 (таблица).
Таблица.Дозировка-ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее изменение в процентах от исходного уровня в течении 12 нед)
ХC*
*Нескорректировано.
Фармакокинетика. Всасывание: питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, и Cmax в плазме крови достигается в течении 1 ч после приема внутрь. Всасывание не зависит от приема пищи. Препарат в неизмененном виде протекает энтерогепатическую циркуляцию и нормально всасывается в тонком кишечнике. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.
Распределение: питавастатин на >99% связывается с белками плазмы крови, как правило с альбумином и α1-кислотным гликопротеином, а средний объем распределения составляет около 133 л. Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печеночными носителями, в том числе ОATP1B1 и OATP1B3. Плазменная AUC изменяется с приблизительно 4-кратным диапазоном между наивысшими и наиболее низкими значениями. Исследования по SLCO1B1 (ген, который кодирует OATP1B1) дают способность предположить, что полиморфизм данного гена может объяснить большое колебание AUC. Питавастатин не считается субстратом для р-гликопротеина.
Метаболизм: питавастатин в неизмененном виде считается большей частью лекарства в плазме крови. Основной метаболит — неактивный лактон, который формируется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа UDP глюкуронозилтрансферазой (UGT1A3 и 2B7). Исследования in vitro с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с помощью CYP считается минимальным; CYP 2C9 (и в меньшей степени CYP 2CS) отвечает за метаболизм питавастатина до небольших метаболитов.
Выведение из организма: питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени в желчь, однако подвергается энтерогепатической рециркуляции, что предопределяет длительность его действия. Менее 5% питавастатина выводится с мочой. T½ из плазмы крови колеблется от 5,7 ч (1 дозировка) до 8,9 ч (равновесное состояние), и очевидно среднее геометрическое перорального клиренса составляет 43,4 л/ч после одноразовой дозировки.
Воздействие пищи: Cmax питавастатина в плазме крови снижалась на 43% при использовании с пищей с высоким содержимым жиров, однако AUC оставалась неизмененной.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста: AUC питавастатина в 1,3 раза выше у пациентов в возрасте >65 лет. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у пациентов приклонного возраста.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 1 мг блистер, №30
№UA/11963/01/01 от 31.01.2012 до 31.01.2017
табл. п/плен. оболочкой 2 мг блистер, №30, №100
№UA/11963/01/02 от 31.01.2012 до 31.01.2017
табл. п/плен. оболочкой 4 мг блистер, №30
№UA/11963/01/03 от 31.01.2012 до 31.01.2017
Пол
AUC питавастатина увеличена в 1,6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у женщин.
Расовая принадлежность: не отмечалось никакого различия между фармакокинетическими профилями питавастатина у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной рас.
Дети: фармакокинетических данных относительно применения в педиатрической практике нет.
Почечная недостаточность: для пациентов с почечной недостаточностью средней степени и пациентов на гемодиализе значения AUC увеличивались в 1,8 и 1,7 раза соответственно.
Ливазо надлежит с осторожностью назначать лицам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышение дозировки надлежит проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозировки. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не предлогается использовать дозу 4 мг.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у лиц с печеночной недостаточностью средней степени (классВ по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. Ограничение дозировки предлогается пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Ливазо противопоказан лицам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Показания
для снижения повышенного общего ХС и ХС ЛПНП; взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, когда реакция на диету и другую немедикаментозную терапию считается недостаточной.
Применение
таблетку не надлежит разжевывать. Ливазо возможно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Желательно, чтобы больной принимал таблетки в одно и то же время ежедневно. Терапия статинами, в основном, считается более эффективной вечером в связи с суточным ритмом липидного метаболизма. Больные должны находиться на диете со сниженным содержимым ХС до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали соблюдать диету во время лечения.
Взрослые. Обычная начальная дозировка составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозировки нужно проводить с интервалом в 4 нед или более. Дозировки надлежит подбирать индивидуально, согласно уровню ХС ЛПНП, схеме терапии и состоянию пациента. Большинство пациентов нуждаются в дозе, составляющей 2 мг. Наибольшая суточная дозировка — 4 мг.
Пациенты приклонного возраста. Нет необходимости в коррекции дозировки.
Пациенты с нарушениями функции почек. Обычная начальная дозировка составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозировки надлежит проводить с интервалом в ≥4 нед. Дозировки нужно подбирать индивидуально, согласно уровню ХС ЛПНП, схеме терапии и состоянию пациента.
При нарушении функции почек легкой степени, коррекции дозировки не требуется, но питавастатин надлежит использовать с осторожностью.
Дозу 4 мг при легкой и средней степени нарушения функции почек надлежит использовать только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозировки.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не предлогается использовать дозу 4 мг.
Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Дозировка 4 мг не предлогается пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг возможно использовать при тщательном мониторинге функции печени.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к питавастатину или любому из вспомогательных веществ или других статинов;
- печеночная недостаточность тяжелой степени, заболевание печени в активной стадии или стойкое повышение сывороточных трансаминаз невыясненной этиологии (в >3 раза выше верхней границы нормы);
- значение клиренса креатинина в >5 раз превышает верхнюю границу нормы;
- миопатия;
- одновременная терапия циклоспорином.
Побочные эффекты
побочные реакции и их частота, наблюдаемые при использовании Ливазо в рекомендованных дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, указаны ниже согласно классам систем органов. Частота определяется таким образом:
очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); единичные случаи (1/10 000, <1/1000); очень редко ( <1/10 000) и частота неизвестна.
Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы: иногда — анемия.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: иногда — анорексия.
Психические расстройства: иногда — бессонница.
Неврологические расстройства: часто — головная боль; иногда — головокружение, дисгевзия, сонливость.
Нарушение со стороны органа зрения: единичные — снижение остроты зрения.
Нарушение со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: иногда — звон в ушах.
Расстройства пищеварительной системы: часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота; иногда — боль в животе, сухость во рту, рвота; единичные — глоссодиния, острый панкреатит.
Расстройства гепатобилиарной системы: иногда — повышение активности трансаминаз (АсАТ, АлАТ); единичные — холестатическая желтуха, отклонение от нормы показателей функции печени, заболевание печени.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — зуд, сыпь; единичные — крапивница, эритема.
Нарушение со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей: часто — миалгия, артралгия; иногда — мышечные спазмы; единичные — миопатия, рабдомиолиз.
Расстройства со стороны мочевыделительной системы: иногда — поллакиурия.
Общие расстройства: иногда — астения, недомогание, усталость, периферический отек.
Повышение уровня креатининкиназы в крови в >3 раза выше верхней границы нормы отмечалось у 49 из 2800 (1,8%) пациентов, применявших препарат Ливазо во время контролируемых клинических исследований. Уровни, в 10 раз превышающие верхние границы нормы и сопровождающиеся симптомами со стороны мышц (миалгия, миопатия и реже — рабдомиолиз), были единичными.
Постмаркетинговый опыт. Подавляющее большинство пациентов в исследовании получали по 1 или 2 мг питавастатина, а не по 4 мг. У 10,4% заболевших отмечались нежелательные явления, 7,4% пациентов отказались от терапии в связи с нежелательными явлениями. Показатель миалгии составлял 1,08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. Показатель нежелательных явлений был выше в течении 2 лет у пациентов с лекарственной аллергией (20,4%) или заболеванием печени, почек (13,5%) в анамнезе.
Во время постмаркетингового наблюдения было 2 сообщения о рабдомиолизе, такие пациенты нуждались в госпитализации (0,01%).
Кроме того, имеются спонтанные постмаркетинговые сообщение об эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, применявших Ливазо во всех рекомендованных дозах. Были также получены сообщения о развитии рабдомиолиза с/без ОПН, в том числе летального рабдомиолиза.
Особые указания
воздействие на мышцы. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже рабдомиолиза. Пациентам надлежит рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Нужно определять уровни креатинкиназы у любого пациента, который сообщает о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Креатинкиназу не надлежит определять после энергичных упражнений или при наличии любой другой причины повышения ее уровня, это может вносить путаницу в интерпретацию результата. При повышенных концентрациях креатинкиназы (>5 раз) подтверждающий тест нужно провести в течении 5–7 дней.
До начала лечения. Как и в случае применения других статинов, Ливазо нужно назначать с осторожностью пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Нужно определять уровень креатинкиназы для установления исходного уровня в таких ситуациях: почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений; мышечная токсичность во время применения фибрата или другого статина в анамнезе; заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе; пациенты приклонного возраста (>70 лет) с иными определенными факторами риска развития рабдомиолиза.
В таких ситуациях предлогается клинический мониторинг, нужно оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения.
Во время лечения. Пациентам предлогается сообщать о боли, слабости или судорогах в мышцах сразу после их появления. Нужно определять уровни креатинкиназы и прекратить лечение при их повышении в >5 раз по сравнению с верхней границей нормы. Надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы являются тяжелыми, даже если уровни креатинкиназы не более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы. Если симптомы исчезают и уровни креатинкиназы нормализуются, то возможно рассматривать вопрос о возобновлении лечения препаратом Ливазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге.
Воздействие на печень. Как и при использовании других статинов, препарат Ливазо надлежит с осторожностью назначать пациентам с заболеванием печени в анамнезе или тем, кто регулярно употребляет чрезмерное количество алкоголя. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически в ходе лечения нужно контролировать показатели функции печени. Лечение Ливазо нужно прекратить пациентам со стойким повышением плазменных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), что превышает в 3 раза верхнюю границу нормы.
Воздействие на почки. Ливазо нужно с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышение дозировки возможно проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозировки. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не предлогается использовать дозу 4 мг.
Интерстициальные заболевания легких. Сообщалось об интерстициальных заболеваниях легких во время применения некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких у пациента терапию статинами нужно прекратить.
Другие эффекты. Временное приостановление терапии Ливазо предлогается на период лечения эритромицином, иными макролидными антибиотиками или фузидовой кислотой. Ливазо надлежит с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые приводят к развитию миопатии (в частности фибраты или ниацин).
Лактоза. Таблетки содержат лактозу. Пациенты с редчайшей наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.
Использование в период беременности и кормления грудью. Ливазо противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие меры контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, однако отсутствии тератогенного потенциала. Если пациентка планирует забеременеть, терапию нужно прекратить как минимум за месяц до зачатия. Если беременность наступает во время применения лекарства Ливазо, терапию нужно срочно прекратить.
Ливазо противопоказан в период кормления грудью. Питавастатин выделяется в грудное молоко у животных. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко у человека. При необходимости применения пивастатина, нужно воздержаться от грудного вскармливания.
Дети. Препарат не используют в педиатрической практике.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Учитывая возможность появления головокружения и сонливости во время лечения препаратом Ливазо, нужно воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Взаимодействия
питавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями (в том числе полипептидом, который транспортирует органические анионы, OATP), которые могут быть вовлечены в некоторые из нижеследующих взаимодействий.
Циклоспорин: одновременное использование одной дозировки циклоспорина с Ливазо в равновесном состоянии привело к 4-, 6-кратному увеличению AUC питавастатина. Ливазо противопоказан пациентам, применяющим циклоспорин.
Эритромицин: одновременное использование с препаратом Ливазо приводило к 2-, 8-кратному увеличению AUC питавастатина. Временное приостановление лечения Ливазо предлогается на период лечения эритромицином или иными макролидными антибиотиками.
Гемфиброзил и другие фибраты: использование монотерапии фибратами иногда ассоциируется с развитием миопатии. Одновременное использование фибратов со статинами ассоциируется с повышенным риском миопатии и рабдомиолизом. Ливазо надлежит с осторожностью назначать одновременно с фибратами. Во время фармакокинетических исследований одновременное использование лекарства Ливазо с гемфиброзилом приводило к 1-, 4-кратному увеличению AUC питавастатина, а AUC фенофибрата увеличилось в 1,2 раза.
Ниацин: исследования взаимодействия лекарства Ливазо и ниацина не проводились. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолизом. Таким образом, Ливазо надлежит с осторожностью назначать одновременно с ниацином.
Фузидовая кислота: были сообщения о серьезных проблемах со стороны мышц, таких как рабдомиолиз, вследствие взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами. На время лечения фузидовой кислотой предлогается временное приостановление лечения Ливазо.
Рифампицин: сочетанное использование с препаратом Ливазо приводило к 1-, 3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения поглощения печенью.
Ингибиторы протеазы: одновременное использование с препаратом Ливазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатина.
Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибирует всасывание ХС из продуктов питания и желчи. Одновременное использование с препаратом Ливазо не влияет на уровень концентрации эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме крови, а эзетимиб не влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови.
Ингибиторы CYP 3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP 3A4, не оказали клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатина.
Дигоксин, известный Р-gp субстрат, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном использовании не наблюдалось никакого значительного изменения концентрации питавастатина или дигоксина.
Варфарин: равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо по 4 мг/сут. Но, как и в случае применения других статинов, у пациентов, получавших варфарин, нужно контролировать протромбиновое время или международное нормализованное соотношение при включении лекарства Ливазо в схему терапии.
Передозировка
при передозировке вероятно усиление симптомов побочных реакций. Специальной терапии в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое, в случае необходимости надлежит проводить поддерживающую терапию. Нужно контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
