Наименование: ЛОНКВЕКС, Teva
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Липэгфилграстим представляет собой филграстим, ковалентно связанный с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) через углеводородный мостик, состоящий из глицина, N-сиаловой кислоты и N-ацетилгалактозамина. Средняя молекулярная масса составляет около 39 кДа, из которых белковая часть равна примерно 48%. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) человека — это гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим является негликозилированным рекомбинантом метионилового Г-КСФ человека, который производится по технологии рекомбинантной ДНК с помощью E. coli. Липэгфилграстим является формой филграстима с замедленным высвобождением, которое обусловлено сниженным почечным клиренсом из-за наличия молекулы ПЭГ. Липэгфилграстим связывается с рецепторами Г-КСФ человека как филграстим и пэгфилграстим.
Липэгфилграстим и филграстим значительно увеличивают число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов и/или лимфоцитов. Эти результаты дают возможность предполагать, что часть Г-КСФ липэгфилграстима способствует активации фактора роста, благодаря чему происходит стимуляция пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников, дифференциация в зрелые клетки и высвобождение в периферическую кровь. Этот эффект распространяется не только на популяцию нейтрофилов, но и на другие популяции клеток и смешанные популяции клеток-предшественников и полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Г-КСФ также усиливает антибактериальную активность нейтрофилов, включая фагоцитоз.
Степень воздействия этого лекарственного средства не следует сравнивать со степенью действия другого пегилированного или непегилированного белка того же терапевтического класса.
Клиническая эффективность и безопасность. Проводилось исследование одной дозы липэгфилграстима на цикл в рамках двух основных рандомизированных двойных слепых клинических исследований с участием пациентов, проходивших миелосупрессивную химиотерапию.
Первое основное (III фаза) клиническое исследование ХМ22-03 является активно контролируемым исследованием с участием 202 пациентов со II–IV стадией рака молочной железы, получавших до 4 циклов химиотерапии с применением доксорубицина и доцетаксела. Пациенты были распределены путем рандомизации в соотношении 1:1; они принимали липэгфилграстим или пэгфилграстим в дозе 6 мг. Исследование не выявило преимуществ липэгфилграстима 6 мг по отношению к пэгфилграстиму 6 мг для первичной конечной точки (продолжительность тяжелой нейтропении (ПТН)) в первом цикле химиотерапии (табл. 1).
Таблица 1.ПТН, тяжелая нейтропения (ТН) и фебрильная нейтропения (ФН) в первом цикле исследования ХМ22-03 (ITT-популяция*)
*ITT — пациенты, которым должны были применять лечение (все рандомизированные пациенты).
SD — стандартное отклонение; ДИ — доверительный интервал; ΔLS — средняя величина по методу наименьших квадратов (разница средней величины по методу наименьших квадратов липэгфилграстим — пэгфилграстим) и ДИ из многовариантного анализа пуассоновской регрессии
Второе основное (фаза III) клиническое исследование ХМ22-04 было плацебо-контролируемым исследованием с участием 375 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые получали до 4 циклов химиотерапии с применением цисплатина и этопозида. Пациенты путем рандомизации были распределены в соотношении 2:1 и принимали или липэгфилграстим в дозе 6 мг, или плацебо. Результаты исследования представлены в табл. 2. После окончания основного исследования коэффициент фатальных последствий составил 7,2% (плацебо) и 12,5% (липэгфилграстим), хотя после периода наблюдения, который длился 360 дней, общий коэффициент смертности был таким же, как в группе, которая принимала плацебо, так и в группе, принимавшей липэгфилграстим (44,8 и 44,0%; выборка для оценки безопасности).
Таблица 2.ПТН, ТН и ФН в цикле 1 исследования ХМ22-03 (ITT-популяция)
Иммуногенность. Был проведен анализ антител против лекарственного средства у 579 пациентов и здоровых добровольцев, принимавших липэгфилграстим, 188 пациентов и здоровых добровольцев, принимавших пэгфилграстим, и 121 пациента, которые принимали плацебо. Специфические антитела против лекарственного средства, которые возникали после начала лечения, выявлены у 0,86% лиц, принимавших липэгфилграстим, у 1,06% принимавших пэгфилграстим и у 1,65% принимавших плацебо. Нейтрализующих антител против липэгфилграстима не выявлено.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства предоставлять результаты исследований Лонквекса во всех подгруппах педиатрической популяции в случае нейтропении, вызванной химиотерапией, и предупреждения фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией.
Фармакокинетика. В рамках 3 исследований (ХМ22-01, ХМ22-05, ХМ22-06) с участием здоровых добровольцев Cmax в крови была достигнута через 30–36 ч, а диапазон среднего конечного T½ составляет около 32–62 ч после однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима.
После п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима, которая вводилась в три различные зоны (в предплечье, живот и бедра), у здоровых добровольцев биодоступность (Cmax и AUC) была ниже после введения препарата в зону бедра по сравнению с таковой при п/к инъекции в зону живота и предплечья. В течение этого ограниченного исследования ХМ22-06 биодоступность липэгфилграстима и разница, выявленная в зависимости от места введения инъекции, была выше у мужчин, чем у женщин. Однако фармакодинамические эффекты были такими же и не зависящими ни от пола пациентов, ни от места введения инъекции.
Метаболизм. Липэгфилграстим метаболизируется путем внутриклеточного и внеклеточного распада с помощью протеолитических ферментов. Липэгфилграстим поглощается нейтрофилами (нелинейный процесс), а затем разлагается внутри клетки с помощью эндогенных ферментов. Линейный путь, вероятно, обусловлен внеклеточным расщеплением белка, нейтрофильной эластазой и другими протеазами плазмы крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Данные in vitro указывают на то, что липэгфилграстим не оказывает вообще или оказывает незначительное прямое или опосредованное иммунной системой влияние на активность CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4/5. Таким образом, липэгфилграстим достоверно не влияет на метаболизм с помощью цитохромных ферментов человека P450.
Больные раком. В пределах 2 исследований (ХМ22-02 и ХМ22-03) у больных раком молочной железы, получавших химиотерапию с применением доксорубицина и доцетаксела, средние Cmax в крови 227 и 262 нг/мл были достигнуты после медианы (tmax) 44 и 48 ч соответственно. Средний конечный T½ составлял около 29 и 31 ч после однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима в течение первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима в течение четвертого цикла Cmax в крови была ниже, чем в течение первого цикла (средние показатели 77 и 111 нг/мл), и достигалась после медианы tmax 8 ч. Средний конечный T½ в течение четвертого цикла составлял около 39 и 42 ч.
В рамках исследования (ХМ22-04) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших химиотерапию с применением цисплатина и этопозида, средняя Cmax в крови составляла 317 нг/мл после медианы tmax 24 ч, а средний конечный T½ составлял около 28 ч после однократного введения препарата 6 мг липэгфилграстима в течение первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима в течение четвертого цикла средняя Cmax в крови 149 нг/мл была достигнута после медианы tmax 8 ч, а средний конечный T½ составлял около 34 ч.
Выявлено, что липэгфилграстим главным образом выводится из организма путем клиренса, опосредованного нейтрофилами, который становится насыщенным при применении высоких доз. Согласованная с саморегулирующимся механизмом клиренса концентрация липэгфилграстима в плазме крови снижается медленно при низком уровне нейтрофилов, индуцированном химиотерапией, и снижается быстро при последующем восстановлении уровня нейтрофилов.
Пациенты с нарушением функции почек или печени. Поскольку клиренс имеет нейтрофилопосредованный механизм, не ожидается влияния на фармакокинетику липэгфилграстима в случае нарушения функции почек или печени.
Пациенты пожилого возраста. Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65–74 лет) является такой же, как у молодых пациентов. Доступные данные о фармакокинетике у пациентов в возрасте ≥75 лет отсутствуют.
Пациенты с повышенной массой тела. Наблюдалась тенденция к уменьшению выраженности действия липэгфилграстима с увеличением массы тела пациента. Это может привести к снижению фармакодинамического ответа у пациентов с большой массой тела (>95 кг). На основании имеющихся данных нельзя исключить дальнейшего снижения эффективности препарата у таких пациентов.
Состав и форма выпуска
№UA/14586/01/01 от 01.09.2015 до 01.09.2020По рецепту
Показания
сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у взрослых больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов).
Применение
лечение с применением Лонквекса назначают и проводят под наблюдением врачей, имеющих опыт работы в сфере онкологии или гематологии.
Р-р вводят в виде п/к инъекции. Инъекцию необходимо вводить в живот, предплечье или бедро.
Самостоятельное введение Лонквекса должны осуществлять только те пациенты, которые прошли соответствующее обучение и могут получить консультацию специалиста. Первую инъекцию Лонквекса необходимо вводить под наблюдением врача.
1 мл р-ра для инъекций содержит 10 мг липэгфилграстима.
1 доза — 6 мг липэгфилграстима (один предварительно заполненный шприц с Лонквексом) — рекомендована для каждого цикла химиотерапии и применяется через 24 ч после цитотоксической химиотерапии.
Пациенты пожилого возраста. Во время клинических исследований с участием ограниченного числа пациентов пожилого возраста не выявлено релевантной разницы, связанной с возрастом, которая касалась профиля эффективности и безопасности липэгфилграстима. Таким образом, для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.
Пациенты с нарушением функции почек или печени. Поскольку клиренс имеет нейтрофилопосредованный механизм, не ожидается влияния на фармакокинетику липэгфилграстима в случае нарушения функции почек или печени. Имеющихся данных о необходимости коррекции дозы нет.
Дети. Безопасность и эффективность Лонквекса у детей не установлены. Имеющихся данных нет.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
Побочные эффекты
наиболее частым побочным эффектом является боль в костях и мышцах. Боль в костях и мышцах имеет степень тяжести от слабого до среднего, она является временной и у большинства пациентов поддается контролю с помощью обезболивающих средств.
Сообщалось о синдроме протекания сосудов (который может угрожать жизни пациента в случае затягивания лечения), преимущественно у пациентов со злокачественными заболеваниями, которые проходили химиотерапию после применения Г-КСФ или его производных.
Сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях с частотой: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения; нечасто — лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (кожные реакции, крапивница, ангионевротический отек и тяжелые аллергические реакции).
Со стороны метаболизма и обмена питательных веществ: часто — гипокалиемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны сосудов: неизвестно — синдром протекания сосудов.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: нечасто — реакции со стороны легких (в частности интерстициальная пневмония, отек легких, легочный инфильтрат, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром у взрослых).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — эритема, сыпь; нечасто — реакции в месте введения — уплотнение и боль в месте инъекции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в костях и мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — боль в грудной клетке.
Исследования: нечасто — повышение уровня ЩФ, ЛДГ в крови, что наиболее вероятно связано с повышением уровня нейтрофилов.
Побочные реакции, не отмечавшиеся при применении липэгфилграстима, но в целом считающиеся связанными с Г-КСФ или его производными
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: спленомегалия (в целом бессимптомная), разрыв селезенки, включая некоторые случаи с летальным исходом, криз серповидных клеток у пациентов с серповидноклеточной анемией.
Со стороны сосудов: синдром протекания сосудов.
Сообщалось о случаях синдрома протекания сосудов после применения Г-КСФ или его производных, которые наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми злокачественными заболеваниями, сепсисом, и пациентов, у которых проводили лечение несколькими химиопрепаратами или аферез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.
Особые указания
перед применением р-ра необходимо провести его визуальный осмотр. Необходимо использовать только прозрачный, бесцветный р-р, в котором нет частиц.
Перед инъекцией необходимо, чтобы р-р достиг температуры комфорта (15–25°C).
Следует избегать сильного встряхивания. Чрезмерное встряхивание может привести к агрегации липэгфилграстима, что делает его биологически неактивным.
Лонквекс не содержит консервантов. В связи с возможным риском микробной контаминации шприцы Лонквекс предназначены только для одноразового использования.
Любой неиспользованный препарат или материалы отходов следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.
Общая информация. Исследования безопасности и эффективности Лонквекса у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии, не проводили. Лонквекс не следует применять для повышения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.
С целью улучшения возможности контроля следует четко указывать в карточке пациента торговое название и номер партии использованного препарата.
Аллергические реакции и иммуногенность. Пациенты, у которых наблюдается повышенная чувствительность к Г-КСФ или его производным, также находятся в группе риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной реактивностью. Таким пациентам не следует назначать терапию с применением липэгфилграстима, учитывая риск перекрестной реакции.
Большинство биологических лекарственных средств вызывают определенный уровень гуморального иммунного ответа на лекарственное средство. Этот гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к возникновению нежелательных эффектов или потере эффективности. Если у пациента не отмечено должного ответа на лечение, ему необходимо пройти дальнейшее обследование.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций необходимо назначать соответствующее лечение с тщательным наблюдением в течение нескольких дней.
Гемопоэтическая система. Лечение с применением липэгфилграстима не исключает развития тромбоцитопении и анемии, вызванных миелосупрессивной химиотерапией. Липэгфилграстим может также вызвать обратимую тромбоцитопению. Рекомендуется регулярно проверять уровень тромбоцитов и гематокрита. В случае применения химиотерапевтического лекарственного средства или комбинации химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению, следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов.
Возможно возникновение лейкоцитоза. Не сообщалось о нежелательных явлениях, которые могут непосредственно касаться лейкоцитоза. Повышение уровня лейкоцитов сопоставимо с фармакодинамическими эффектами липэгфилграстима. В связи с клиническими эффектами липэгфилграстима и возможностью развития лейкоцитоза во время лечения необходимо регулярно проводить анализы крови с целью определения уровня лейкоцитов. Если уровень лейкоцитов превышает 50·109/л после ожидаемого более низкого уровня, прием липэгфилграстима следует немедленно прекратить.
Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию с применением фактора роста сопровождалась временно положительными результатами, которые наблюдались при рентгенограмме костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов снимков костей.
Пациенты с хроническим миелолейкозом или миелодиспластическими синдромами. Г-КСФ может способствовать росту миелоидных клеток и иных немиелоидных клеток in vitro.
Безопасность и эффективность Лонквекса у пациентов с хроническим миелолейкозом, миелодиспластическими синдромами или вторичным острым миелолейкозом не исследовались; таким образом, это лекарственное средство не следует назначать вышеупомянутым пациентам. Особую осторожность следует соблюдать при диагностике бластной трансформации острого миелолейкоза в хронический миелолейкоз.
Нежелательные реакции со стороны селезенки. Сообщалось о частых, но в целом бессимптомных случаях спленомегалии и редких случаях разрыва селезенки, включая случаи с летальным исходом, после применения Г-КСФ (или его производных). Таким образом, необходимо тщательно проверять размер селезенки (например путем клинического обследования, УЗИ). Возможность разрыва селезенки следует учитывать у пациентов, которые сообщают о боли в верхней левой части живота или верхней части плеча.
Нежелательные реакции со стороны легких. Сообщалось о побочных эффектах со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии, после применения липэгфилграстима. Пациенты, у которых в анамнезе есть недавнее возникновение легочного инфильтрата или пневмонии, относятся к группе повышенного риска.
Легочные симптомы, такие как кашель, повышение температуры тела и одышка, сопровождающиеся признаками наличия легочного инфильтрата и нарушения функции легких на рентгеновском снимке, вместе с повышением уровня нейтрофилов могут быть предварительными признаками острого респираторного дистресс-синдрома. В таком случае следует рассмотреть необходимость прекращения приема Лонквекса или назначения соответствующего лечения.
Нежелательные реакции со стороны сосудов. Сообщалось, что после применения Г-КСФ или его производных развивался синдром протекания сосудов, который проявлялся артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Пациенты, у которых развиваются симптомы синдрома протекания сосудов, должны тщательно обследоваться и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.
Пациенты с серповидноклеточной анемией. Серповидноклеточный криз был связан с применением Г-КСФ (или его производных) у пациентов с серповидноклеточной анемией. Таким образом, следует с осторожностью назначать Лонквекс пациентам с серповидноклеточной анемией, проводить соответствующий мониторинг клинических показателей и лабораторных результатов, а также принимать во внимание возможность увеличения селезенки и вазоокклюзионного криза при применении липэгфилграстима.
Гипокалиемия. Возможно развитие гипокалиемии. Пациентам с повышенным риском гипокалиемии, связанным с основным заболеванием или с сопутствующим лечением, рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови и дополнительно принимать калий в случае необходимости.
Вспомогательные вещества. Каждый предварительно наполненный шприц содержит 30 мг сорбита. Пациентам с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не следует применять этот препарат.
Каждый предварительно наполненный шприц содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по сути, не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Имеются очень ограниченные данные по применению липэгфилграстима у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Желательно избегать применения Лонквекса в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли липэгфиграстим/его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить наличие риска для ребенка. Во время лечения с применением Лонквекса следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Информация отсутствует. Исследования на животных с применением Г-КСФ или его производных не свидетельствуют о вредном влиянии на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Лонквекс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействия
в связи с потенциальной чувствительностью миелоидных клеток, которые быстро делятся, в цитотоксической химиотерапии Лонквекс следует вводить примерно через 24 ч после применения цитотоксической химиотерапии. Оценка одновременного применения липэгфилграстима с химиотерапевтическими лекарственными средствами не проводилась с участием пациентов. На животных моделях одновременное применение Г-КСФ и флуороуроцила или других антиметаболитов выявило потенциальную миелосупрессию.
Оценку безопасности и эффективности Лонквекса с участием пациентов, получавших химиотерапию (например нитрозомочевину), связанную с отсроченной миелосупрессией, не проводили.
Потенциал для взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специфически не исследовали. Доказательств того, что такое взаимодействие будет вредным, нет.
Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Передозировка
опыта, связанного с передозировкой липэгфилграстима, нет. В случае передозировки необходимо регулярно делать анализ крови с целью определения уровня лейкоцитов и тромбоцитов, а также тщательно проверять размеры селезенки (например путем клинического обследования, УЗИ).
Условия хранения
хранить при температуре 2–8°C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.
Лонквекс возможно извлечь из холодильника и хранить при температуре ниже 25°C в течение минимального единого периода до 3 дней. После извлечения из холодильника препарат надлежит применять в течение указанного периода или уничтожить.
