Наименование: Мадопар «250»
Действующее вещество
Леводопа* + Бенсеразид* (Levodopa* + Benserazide*)
АТХ
N04BA Допа и ее производные
Фармакологические группы
- Дофаминомиметики в комбинациях
- Противопаркинсоническое средство (дофамина предшественник + декарбоксилазы периферический ингибитор) [Противопаркинсонические средства в комбинациях]
Состав и форма выпуска
Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар® «125»
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар® «250»
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар® ГСС «125»
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Таблетки диспергируемые: цилиндрические, плоские с обеих сторон со скошенным краем, белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым запахом, немного мраморные, с гравировкой «ROCHE 125» на одной стороне таблетки и линией разлома— на другой стороне. Диаметр таблетки— около 11 мм; толщина— около 4,2 мм.
Капсулы: твердые желатиновые; корпус— розовато-телесного цвета, непрозрачный; крышечка— светло-голубого цвета, непрозрачная; на капсуле есть маркировка «ROCHE» черного цвета. Содержимое капсул— мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, светло-бежевого цвета, с едва уловимым запахом.
Таблетки: цилиндрические, плоские со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, с еле уловимым запахом; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой— крестообразная риска. Диаметр таблетки— 12,6–13,4 мм; толщина— 3–4 мм.
Капсулы с модифицированным высвобождением: твердые желатиновые; корпус— светло-голубого цвета, непрозрачный; крышечка— темно-зеленого цвета, непрозрачная; на капсуле есть маркировка «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета. Содержимое капсул— мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, белого или немного желтоватого цвета, с едва уловимым запахом.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противопаркинсоническое.
Фармакодинамика
Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».
Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у заболевших паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) считается метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа нормально проникает через ГЭБ. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы— непосредственного метаболического предшественника дофамина— поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.
После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, нужно блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида— ингибитора периферической декарбоксилазы.
Мадопар® представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозировки леводопы.
Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия неизвестен, однако дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.
Фармакокинетика
Всасывание
Капсулы Мадопар® «125» и таблетки Мадопар® «250»
Леводопа как правило всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения Cmax леводопы— 1 ч после приема капсул или таблеток.
Капсулы и таблетки биоэквивалентны.
Cmax леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).
Прием пищи понижает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи Cmax леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар® «125» и таблетках Мадопар® «250» составляет 98% (от 74 до 112%).
Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»
Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар® «125» или таблеток Мадопар® «250», однако время достижения Cmax имеет тенденцию к уменьшению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у пациентов менее вариабельны.
Мадопар® ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества
Мадопар® ГСС «125» обладает другими фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Cmax в плазме на 20–30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар® «125» и таблеток Мадопар® «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность лекарства Мадопар® ГСС «125» составляет 50–70% от биодоступности капсул Мадопар® «125» и таблеток Мадопар® «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на Cmax леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара® ГСС «125».
Распределение
Леводопа протекает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения— 57 л. AUC для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.
Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т1/2 этого основного метаболита из плазмы— 15–17 ч, и у пациентов, принимающих терапевтические дозировки Мадопара®, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).
В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит считается мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение
При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т1/2 леводопы— 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмысоставляет где-то 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени— с калом (24%).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты старческого возраста (65–78 лет). У пациентов старческого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не считается клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.
Показания препарата Мадопар® «250»
болезнь Паркинсона:
— Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»— специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией и акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозировки» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта лекарства»;
— Мадопар® ГСС «125» показан при любых типах колебаний действия леводопы (а именно: «дискинезия пика дозировки» и «феномен конца дозировки», в частности неподвижность в ночное время);
синдром «беспокойных ног», включая идиопатический синдром и синдром «беспокойных ног» у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.
Противопоказания
гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту лекарства;
декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);
заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
психические заболевания с психотическим компонентом;
закрытоугольная глаукома;
в комбинации с неселективными ингибиторами МАО или сочетанием ингибиторов МАО-А и МАО-В;
возраст моложе 25 лет;
беременность;
период кормления грудью;
женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции (см. «Беременность и период кормления грудью»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Мадопар® абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.
Если на фоне лечения возникает беременность, препарат необходимо отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
В случае необходимости приема лекарства Мадопар® в период кормления грудью надлежит прекратить кормление грудью, вследствие отсутствия убедительных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Запрещено исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного.
Побочные действия
Со стороны системы крови: редкие случаи гемолитической анемии, транзиторной лейкопении, тромбоцитопении. У пациентов длительно принимающих леводопу предлогается периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.
Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.
Со стороны кожи: редко— зуд, сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозировки Мадопара®), артериальная гипертензия.
Со стороны нервной системы и психической сферы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда— самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозировки (феномен «истощения»), феномен «включения-выключения», выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног».
Со стороны организма в целом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит.
Лабораторные показатели: иногда— транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Тригексифенидил (антихолинергический препарат) понижает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром® ГСС «125» не влияет на другие параметры фармакокинетики леводопы.
Антациды понижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром® ГСС «125».
Сульфат железа понижает Cmax и AUC леводопы в плазме на 30–50%, что считается клинически значимым изменением у некоторых пациентов.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамическое взаимодействие
Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют воздействие Мадопара®.
Ингибиторы МАО. Если Мадопар® прописывают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара® должно пройти не менее 2 нед (см. «Противопоказания»). Но селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) возможно назначать пациентам принимающим Мадопар®. При этом предлогается скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной надобности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром®.
Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар® не надлежит назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их воздействие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы и при необходимости— уменьшение дозировки симпатомиметиков.
Противопаркинсонические средства. Вероятно комбинированное использование лекарства с иными противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), но это может усиливать не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозировки Мадопара® или другого лекарства. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазы /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозировки Мадопара®. При начале терапии Мадопаром® антихолинергические препараты не надлежит отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный эффект пробы Кумбса.
У пациентов, получающих Мадопар®, прием лекарства одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.
Общая анестезия с галотаном. Прием Мадопара® должен быть отменен за 12–48 ч перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар®, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия.
Способ применения и дозы
Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.
Капсулы (Мадопар® «125» или Мадопар® ГСС «125») надлежит проглатывать целиком, не разжевывая. Капсулы Мадопар® ГСС «125» запрещено открывать перед употреблением, иначе результат модифицированного высвобождения активного вещества теряется.
Таблетки (Мадопар® «250») возможно размельчать для облегчения глотания.
Таблетки диспергируемые (Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125») необходимо растворить в 1/4 стакана воды (25–50 мл); таблетка полностью растворяется через несколько минут с образованием суспензии молочно-белого цвета, которую надлежит принимать не позднее чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор предлогается перемешать.
Болезнь Паркинсона
Стандартный режим дозирования
Лечение надлежит начинать постепенно, индивидуально подбирая дозировки до оптимального эффекта.
Начальная терапия
На ранней стадии болезни Паркинсона предлогается начинать лечение Мадопаром® с приема 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида) 3–4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу необходимо медленно увеличивать в зависимости от реакции пациента.
Оптимальный результат зачастую достигается при суточной дозе в 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 нед. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозировки это надлежит делать с промежутками в 1 мес.
Поддерживающее лечение
Средняя поддерживающая дозировка— 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3–6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный результат.
Для оптимизации эффекта возможно заменить капсулы Мадопар® «125» и таблетки Мадопар® «250» на Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) или капсулы Мадопар® ГСС «125».
Синдром «беспокойных ног»
Наибольшая допустимая дозировка— 500 мг/сут Мадопара® (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида). За 1 ч до сна, с малым количеством пищи.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания
Предлогается назначать капсулы Мадопар® «125» или таблетки Мадопар® «250».
Начальная дозировка: 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида)–125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара®. При недостаточном эффекте надлежит повысить дозу до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида) Мадопара®.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна
Начальная дозировка: 1 капс. Мадопар® ГСС «125» и 1 капс. Мадопар® «125» за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте предлогается повысить дозу Мадопара® ГСС «125» до 250 мг (2 капс.).
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток
Дополнительно: 1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар® «125», наибольшая допустимая суточная дозировка— 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).
Синдром «беспокойных ног» у заболевших с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ
125 мг Мадопара® (1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар® «125») за 30 мин до начала диализа.
Дозирование в особых случаях
Болезнь Паркинсона
Мадопар® возможно комбинировать с иными противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость уменьшения дозировки других препаратов или их постепенной отмены.
Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»— специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозировки» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта лекарства».
Если в течение дня у больного наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен «истощения эффекта однократной дозировки», феномен «включения-выключения»), предлогается либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо— что предпочтительнее— использование Мадопара® ГСС «125».
Переход на Мадопар® ГСС «125» лучше всего начинать с утренней дозировки, сохраняя суточную дозу и схему приема Мадопара® «125» или Мадопара® «250».
Через 2–3 дня дозу постепенно увеличивают где-то на 50%. Пациента надлежит предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакологических свойств Мадопар® ГСС «125» начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта возможно достичь быстрее, назначив Мадопар® ГСС «125» вместе с капсулами Мадопар® «125» или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозировки, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара® ГСС «125» необходимо подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозировки должен составлять не менее 2–3 дней.
У пациентов с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозировки Мадопара® ГСС «125» до 250 мг (2 капс.) перед отходом ко сну.
Для устранения выраженного эффекта Мадопара® ГСС «125» (дискинезии) более нормально увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозировки.
Если Мадопар® ГСС «125» недостаточно полезен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, предлогается вернуться к прежнему лечению лекарствами Мадопар® «125», Мадопар® «250» и Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125».
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозировки не требуется.
Мадопар® нормально переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.
При длительной терапии вероятно появление эпизодов «застывания», «феномена истощения», феномена «включения-выключения». При эпизодах «застывания» и «феномене истощения» прибегают к дроблению дозировки лекарства (уменьшению разовой дозировки или сокращению интервала между приемами лекарства), а при появлении феномена «включения-выключения»— к увеличению разовой дозировки при снижении числа приемов. В последствии возможно попробовать вновь повысить дозу для усиления эффекта лечения.
Синдром «беспокойных ног»
Для исключения нарастания симптомов синдрома «беспокойных ног» (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная дозировка не должна превышать рекомендованную максимальную дозу— 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида) Мадопара®.
При нарастании клинической симптоматики надлежит уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.
Передозировка
Симптомы: со стороны сердечно-сосудистой системы— аритмии; психической сферы— спутанность сознания, бессонница; со стороны ЖКТ— тошнота и рвота; патологические непроизвольные движения (упомянутые в разделе «Побочные действия», однако в более выраженной форме).
При приеме капсул с модифицированным высвобождением (Мадопар® ГСС «125») возникновение симптомов передозировки может наступать позднее из-за замедленного всасывания активных веществ в желудке.
Лечение: нужно контролировать жизненно-важные функции; симптоматическая терапия— назначение дыхательных аналептиков, антиаритмических средств, в соответствующих случаях— нейролептиков.
При использовании лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар® ГСС «125») надлежит предотвратить дальнейшую абсорбцию лекарства.
Особые указания
У лиц с повышенной чувствительностью к препарату вероятно развитие соответствующих реакций.
Больным с открытоугольной глаукомой предлогается регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может увеличить внутриглазное давление.
Побочные явления со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, возможно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар® с малым количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.
В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.
Больным диабетом нужно часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.
При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию Мадопаром® надлежит продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар®, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия, прием Мадопара® должен быть отменен за 12–48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.
Мадопар® запрещено отменять резко. Резкая отмена лекарства может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара® после соответствующей оценки состояния больного.
Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром «беспокойных ног»), так и возникнуть на фоне терапии Мадопаром®. Пациента надлежит тщательно наблюдать в плане возможного возникновения психических побочных реакций.
Способность лекарственной зависимости и злоупотребления
У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз лекарства, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз лекарства.
Воздействие на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами
При возникновении сонливости, в т.ч. внезапных эпизодов сонливости, надлежит отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов надлежит рассмотреть способность снижения дозировки или отмены терапии.
Условия хранения препарата Мадопар® «250»
При температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Мадопар® «250»
4года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
