Наименование: НЕОГАБИН 75, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Действующее вещество — прегабалин, представляет собой аналог ГАМК ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).
Механизм действия. Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (α2-δ-белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, активно замещая [3H]-габапентин.
Клинический опыт
Нейропатическая боль. Эффективность лекарства продемонстрирована в исследованиях при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии. Воздействие при других видах нейропатической боли не изучали.
Прегабалин изучали в 9 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 нед при дозировании 2 раза в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 нед с дозированием 3 раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 и 3 раза в сутки были схожими.
В клинических исследованиях продолжительностью до 13 нед уменьшение боли наблюдалось на 1-й неделе и сохранялось в течении периода лечения.
В контролируемых клинических исследованиях у 35% пациентов группы прегабалина и 18% — группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале боли. Среди пациентов, у которых не возникало сонливости, такое улучшение отмечалось у 33% заболевших группы прегабалина и 18% — группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, показатели эффективности составляли 48% в группе прегабалина и 16% — в группе плацебо.
Фибромиалгия. Монотерапия прегабалином изучалась в 5 плацебо-контролируемых исследованиях: 3 исследования применения в фиксированной дозе продолжительностью 12 нед, 1 — фиксированной дозировки продолжительностью 7 нед и 6-месячное обследование продолжительной эффективности. Во всех исследованиях фиксированной дозировки прегабалин (300–600 мг 2 раза в сутки) обеспечивал значительное уменьшение выраженности боли, связанной с фибромиалгией.
В 3 12-недельных исследованиях фиксированной дозировки у 40% заболевших группы прегабалина наблюдалось 30% улучшение показателя по шкале боли по сравнению с 28% группы плацебо; у 23% пациентов группы прегабалина состояние по шкале улучшилось на 50% по сравнению с 15% группы плацебо.
Прегабалин обеспечивал существенно лучшие показатели по шкале общей оценки относительно общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в 3 12-недельных исследованиях применения фиксированной дозировки по сравнению с плацебо (41%пациентов группы прегабалина чувствовали себя намного лучше или отмечали значительное улучшение состояния по сравнению с 29% в группе плацебо). Согласно опроснику по влиянию фибромиалгии (FIQ) прегабалин обеспечивал статистически значимое улучшение функций по сравнению с плацебо в 2 из 3 исследований с применением фиксированной дозировки, в которых этот показатель оценивали.
Согласно сообщениям пациентов прегабалин обеспечивал значительное улучшение сна в 4 исследованиях с применением фиксированной дозировки, которое определялось по показателям субшкалы нарушения сна MOS-SS (Медицинская шкала исследования сна), общему индексу проблем сна MOS-SS и по дневникам качества сна.
В 6-месячном исследовании уменьшения выраженности боли улучшенная общая оценка (PGIC), функционирование (общий балл FIQ) и сон (подшкала нарушение сна MOS-SS) у пациентов группы прегабалина сохранялись намного дольше, чем у заболевших группы плацебо.
При использовании прегабалина 600 мг/сут пациенты отмечали дополнительное улучшение сна по сравнению с принимавшими 300 и 450 мг/сут; среднее воздействие на боль, общая оценка и FIQ были подобны таковым при использовании 450 и 600 мг/сут, хотя дозировка 600 мг/сут несколько хуже переносилась.
Эпилепсия. Прегабалин изучали в 3 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 нед при дозировании 2 или 3 раза в сутки. Профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 или 3 раза в сутки был подобными.
Снижение частоты приступов отмечали на 1-й неделе лечения.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР). Прегабалин изучали в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 нед, у пациентов приклонного возраста в течении 8 нед и в продолжительном исследовании профилактики рецидива с 6-месячной двойной слепой фазой профилактики рецидива.
Уменьшение выраженности симптомов ГТР по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) отмечали на 1-й неделе. В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 4–8 нед у 52% пациентов группы прегабалина и 38% группы плацебо выявляли не менее чем 50% улучшение общего показателя HAM-A от начального этапа до конечной точки.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели прегабалина были схожими у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, применяющих противоэпилептические препараты, и лиц с хронической болью.
Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном использовании до еды и достигает Cmax в плазме крови в течении 1 ч после однократного и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном использовании составляет ≥90% и не зависит от дозировки. После повторного применения равновесное состояние достигается через 24–48 ч. Степень абсорбции прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, в результате чего Cmax снижается приблизительно на 25–30% и Тmax — приблизительно на 2,5 ч. Но использование прегабалина во время еды не оказывало клинически значимого влияния на объем его абсорбции.
Распределение. В доклинических исследованиях было установлено, что прегабалин легко проникает через ГЭБ у животных, а также через плаценту у крыс и выделяется с молоком в период кормления грудью. У человека условный объем распределения прегабалина после перорального приема составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. У человека прегабалин незначительно метаболизируется. После введения дозировки радиоактивно меченного прегабалина около 98% его выводится с мочой в виде неизмененного лекарства. N-метилированный дериват прегабалина (основной метаболит прегабалина, который определяется в моче) составлял 0,9% введенной дозировки. В доклинических исследованиях было показано отсутствие рацемизации S-энантиомера в R-энантиомер.
Выведение. Прегабалин выводится из системного кровотока в основном за счет экскреции почками в виде неизмененного лекарства. Средний Т½ прегабалина составляет 6,3 ч. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе нужно корректировать дозу лекарства.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина считается линейной для всего рекомендуемого интервала доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина низкая (<20%). Фармакокинетика многократных доз прогнозируется на основании данных разового дозирования. Таким образом, нет надобности в регулярном мониторинге концентрации прегабалина в плазме крови.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин нормально выводится из плазмы крови при гемодиализе (после 4 ч гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается приблизительно на 50%). Поскольку в основном препарат выделяется почками, у пациентов с нарушением функции почек нужно снижать его дозу, а после гемодиализа — принимать дополнительную.
Нарушение функции печени. Специальных фармакокинетических исследований с участием заболевших с нарушением функции печени не проводили. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму и выводится в основном в виде неизмененного лекарства с мочой, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Это снижение после перорального применения согласуется со снижением клиренса креатинина, также связанного с возрастом. Пациентам с возрастным нарушением функции почек может потребоваться снижение дозировки прегабалина.
Доклинические данные по безопасности. В общепринятых исследованиях фармакологической безопасности на животных прегабалин нормально переносился при введении в клинически значимых дозах. В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах отмечали воздействие на ЦНС, включая гипоактивность, гиперактивность и атаксию. Рост частоты развития атрофии сетчатки выявляли, в основном, у старых крыс-альбиносов после продолжительного введения прегабалина в дозах, более чем в 5 раз превышающих средний показатель экспозиции у человека при использовании в максимально рекомендуемых клинических дозах.
Тератогенность. Прегабалин не проявлял тератогенность у мышей, крыс и кроликов. Фетальную токсичность у крыс и кроликов отмечали только при экспозициях, существенно более высоких, чем у человека. В исследовании пренатальной/постнатальной токсичности прегабалин служил причиной токсического влияния на развитие потомства крыс при использовании в дозах, более чем в 2 раза превышающих максимально рекомендуемую экспозицию у человека.
Мутагенность. По результатам анализов in vitro и in vivo прегабалин не считается генотоксическим.
Канцерогенность. 2-летнее изучение канцерогенности прегабалина проводилось на крысах и мышах. Развития опухолей не отмечено у крыс при введении лекарства в дозах, в 24 раза превышающих среднюю экспозицию у человека, при использовании в максимальной рекомендуемой клинической дозе — 600 мг/сут. У мышей не выявлено повышения частоты развития опухолей при экспозициях, подобных средней экспозиции у человека, но при приеме в более высоких дозах отмечали рост частоты развития гемангиосаркомы. Негенотоксический механизм развития прегабалин-индуцированной опухоли у мышей включал изменения тромбоцитов и соответствующую пролиферацию клеток эндотелия. Согласно результатам кратковременных исследований и ограниченных данных долговременных исследований таких изменений тромбоцитов не выявляли ни у крыс, ни у человека. Нет доказательств предположительной связи с этим риска для человека.
У молодых крыс типы токсичности качественно не отличались от выявленных у взрослых животных, хотя молодые крысы являются более чувствительными. При терапевтических экспозициях отмечали клинические признаки гиперактивности и бруксизма со стороны ЦНС и некоторые изменения развития (временное торможение увеличения массы тела). Воздействие на период эструса выявляли при использовании доз, в 5 раз превышающих терапевтическую экспозицию у человека. Нейроповеденческие/конгитивные эффекты отмечали у молодых крыс через 1–2 нед после экспозиции, в 2 раза (реакция на акустический раздражитель) или в 5 раз (возможность к обучению/память) превышающей терапевтическую экспозицию у человека. Снижение ответа на акустический раздражитель отмечали у молодых крыс через 1–2 нед после введения в дозах, в 2 раза превышающих терапевтические для человека. Через 9 нед это явление не отмечалось.
Состав и форма выпуска
???????? 75
капс. 75 мг блистер, №30, №60
№UA/13702/01/02 от 27.06.2014 до 27.06.2019
???????? 150
капс. 150 мг блистер, №30, №60
№UA/13702/01/01 от 27.06.2014 до 27.06.2019
Показания
нейропатическая боль у взрослых; эпилепсия (как средство дополнительной терапии парциальных (частичных) приступов у взрослых с/без вторичной генерализации); ГТР у взрослых; фибромиалгия.
Применение
препарат прописывают в дозе 150–600 мг/сут, разделенной на 2 или 3 приема. Лекарственное средство возможно использовать независимо от приема пищи.
Нейропатическая боль. Начальная дозировка прегабалина составляет 150 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости лекарства дозировка может быть повышена через 3–7 дней до 300 мг/сут и, если нужно, — до максимальной (600 мг/сут) еще через 7 дней.
Фибромиалгия. Зачастую дозировка лекарства для большинства пациентов составляет 300–450 мг/сут, разделенных на 2 приема. Для некоторых заболевших может быть необходима дозировка 600 мг/сут. Прием лекарства надлежит начинать с дозировки 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сут) и повышать в зависимости от эффективности и переносимости до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг/сут) в течении 1 нед. Пациентам, у которых дозирование 300 мг/сут недостаточно хорошо, дозу возможно увеличить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг/сут). Если нужно, возможно увеличить еще через неделю до максимальной — 600 мг/сут.
Эпилепсия. Начальная дозировка прегабалина составляет 150 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости лекарства дозу возможно увеличить до 300 мг/сут через 1 нед. Еще через 1 нед — до максимальной — 600 мг/сут.
Генерализованные тревожные расстройства. Суточная дозировка варьирует в пределах 150–600 мг, разделенных на 2 или 3 приема. Необходимость лечения прегабалином должна пересматриваться регулярно.
Терапия прегабалином может быть начата с дозировки 150 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции и переносимости лекарства дозу возможно увеличить до 300 мг/сут после 1-й недели лечения. В течении следующей недели дозировка может быть повышена до 450 мг/сут. Еще через 1 нед —до максимальной — 600 мг/сут.
Отмена лекарства. Если прегабалин нужно отменить, предлогается постепенно прекращать прием лекарства в течении не менее 1 нед.
Пациенты с нарушением функции почек. Снижение дозировки лекарственного средства у пациентов с нарушенной функцией почек надлежит проводить индивидуально, с учетом CLcr, как указано в таблице 1, который определяется по формуле:
CLcr (мл/мин) = ([140 – возраст (лет)] × масса тела (кг)/72 × уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)) × (0,85 — для женщин).
У пациентов, которым проводился гемодиализ, суточная дозировка прегабалина должна быть повышена с учетом функции почек. В дополнение к суточной дозе сразу после 4-часовой процедуры гемодиализа должна быть принята дозировка лекарства (табл. 1).
Таблица 1Коррекция дозировки прегабалина с учетом функционального состояния почек
*Суммарную суточную дозу (мг/сут) нужно разделить на количество приемов, чтобы получить количество миллиграммов на дозу.
+Дополнительная дозировка — однократная дополнительная дозировка.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозировки не требуется.
Использование у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) . У пациентов приклонного возраста может быть нужно снижение дозировки прегабалина в связи со снижением функции почек.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных компонентов.
Побочные эффекты
наиболее часто отмечали такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость. Побочные эффекты при использовании лекарства чаще всего были незначительно или умеренно выражены. Во всех контролируемых исследованиях показатель отмены лекарства в связи с развитием побочных реакций составлял 14% среди пациентов, которые применяли прегабалин, и 7% среди заболевших, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, возникновение которых приводило к исключению из группы применения прегабалина, были головокружение и сонливость.
Отдельные побочные реакции, связанные с применением прегабалина, согласно анализу совокупных данных клинических исследований, перечислены по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/100), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100) и редко (<1/1000).
Появление перечисленных побочных эффектов могло быть связано с течением основного заболевания или сопутствующим применением других лекарственных средств.
Таблица 2Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях
О следующих побочных реакциях сообщалось в течении периода постмаркетингового наблюдения:
со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергические реакции, гиперчувствительность;
со стороны нервной системы: головная боль, потеря сознания, ухудшение умственной деятельности;
со стороны психики: агрессия;
со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность, пролонгация интервала Q–T;
со стороны органа зрения: кератит, потеря зрения;
со стороны ЖКТ: отек языка, диарея, тошнота;
общее состояние и изменения в месте введения: недомогание;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: отек лица, зуд, синдром Стивенса — Джонсона;
со стороны почек и мочевыделительной системы: задержка мочи;
со стороны органов дыхания и грудной клетки: отек легких.
После прекращения кратковременного и длительного лечения прегабалином у некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены. Упоминалось о таких реакциях: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, боль, потливость и головокружение. Больного нужно проинформировать об этом в начале терапии.
Что касается отмены прегабалина после длительного лечения, нет данных относительно частоты и тяжести симптомов отмены в зависимости от длительности применения и дозировки лекарства.
Особые указания
в ходе постмаркетинговых наблюдений поступали сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности, включая случаи развития ангионевротического отека. Нужно срочно прекратить использование прегабалина при появлении таких симптомов ангионевротического отека, как отек лица, периоральной области или верхних дыхательных путей.
Использование прегабалина сопровождалось случаями головокружения и сонливостью, что может увеличить частоту появления случайных травм (падений) у пожилых людей. Получены постмаркетинговые сообщения о потере сознания, спутанности сознания, ухудшении умственной деятельности. Поэтому надлежит посоветовать пациентам соблюдать осторожность, пока им не станут известны возможные воздействия лекарства.
В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о временной нечеткость зрения и других изменениях зрения у пациентов, получавших прегабалин. После отмены лекарства такие симптомы могут исчезать или ослабевать. В клинических исследованиях, в которых проводилось офтальмологическое исследование, частота снижения остроты зрения и изменения полей зрения была выше у заболевших, принимавших прегабалин, чем у пациентов из группы плацебо; частота появления изменений на глазном дне была выше в группе плацебо. В течение периода постмаркетингового наблюдения также сообщалось о побочных эффектах со стороны органа зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, большинство из которых были временными. Прекращение применения прегабалина может способствовать исчезновению или ослаблению этих симптомов.
Недостаточно данных относительно отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к лечению, которое уже проводится, для перехода к монотерапии прегабалином.
После прекращения краткосрочного и долгосрочного применения прегабалина у некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность и диарея.
Хотя воздействие отмены лекарства на возвращение симптомов почечной недостаточности систематически не изучалось, сообщалось об улучшении функции почек после отмены лекарства или снижения дозировки прегабалина.
Хотя не было установлено причинной связи между применением прегабалина и застойной сердечной недостаточностью, в постмаркетинговый период сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности у пациентов, применяющих прегабалин. В краткосрочных исследованиях с участием заболевших без клинически значимых заболеваний сердца или периферических сосудов не было выраженной связи между периферическим отеком и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, такими как гипертензия или застойная сердечная недостаточность. Поскольку недостаточно данных о использовании лекарства у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, прегабалин у них надлежит использовать с осторожностью.
Во время лечения нейропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга частота появления побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости была повышенной. Это возможно объяснить аддитивным эффектом других лекарственных средств (в частности антиспастических), необходимых для терапии этого состояния. Данное обстоятельство нужно учесть в случае назначения прегабалина таким пациентам.
У заболевших, которые получали противоэпилептические препараты по поводу определенных показаний, наблюдали суицидальное мышление и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических лекарственных средств также показал несколько увеличенный риск суицидального мышления и поведения. Механизм появления этого риска неизвестен, а доступные данные не исключают его существование при использовании прегабалина.
Поэтому нужно внимательно наблюдать за пациентом на предмет суицидального мышления и поведения и назначить соответствующее лечение в случае его появления. Больные (и их опекуны) должны знать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае появления суицидального мышления и поведения.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данные относительно применения прегабалина в период беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому прегабалин не надлежит использовать в период беременности, за исключением отдельных случаев, когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста нужно использовать эффективные средства контрацепции.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли прегабалин в грудное молоко, но он определяется в молоке крыс. Поэтому кормление грудью в период лечения прегабалином не предлогается.
Дети. Безопасность и эффективность прегабалина у детей в возрасте до 12 лет и подростков не изучали. Использовать препарат у детей не предлогается.
Воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат может вызывать головокружение и сонливость, а также влиять на возможность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Поэтому пациентам надлежит воздержаться от управления автомобилем или работы со сложной техникой до тех пор, пока не станет известно, как именно лекарственное средство влияет на возможность к такой деятельности.
Взаимодействия
поскольку препарат в основном экскретируется в неизмененном виде с мочой и лишь незначительно метаболизируется в организме человека (<2% введенной дозировки выводится с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других лекарственных средств и не связывается с белками крови, то маловероятно, что прегабалин может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с иными лекарствами или быть объектом подобного взаимодействия.
В соответствии с этим в исследованиях in vivo не отмечали значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Кроме того, проведенный фармакокинетический популяционный анализ показал, что пероральные антидиабетические препараты, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не выявляли клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.
Одновременное использование прегабалина и пероральных контрацептивов — норэтистерона и/или этинилэстрадиола — не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии каждого из препаратов.
Прегабалин может потенцировать результат этанола и лоразепама. В контролируемых клинических исследованиях многократный пероральный прием доз прегабалина и оксикодона, лоразепама или этанола не оказывал клинически значимого влияния на функцию дыхания. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о развитии дыхательной недостаточности и комы у пациентов, которые одновременно принимали прегабалин и другие депрессанты ЦНС. Прегабалин усиливал нарушение мнестической и основных двигательных функций, вызванных оксикодоном. Получены постмаркетинговые сообщения о явлениях, связанных со снижением функций нижних отделов ЖКТ (в частности кишечная непроходимость, паралитическая кишечная непроходимость, запор) в случае сопутствующего применения прегабалина с лекарствами, которые могут быть причиной запора, такими как опиоидные обезболивающие лекарственные средства.
Специальных исследований фармакодинамических взаимодействий у добровольцев приклонного возраста не проводили.
Передозировка
при приеме высоких доз лекарства до 15 г неожиданных побочных реакций не наблюдалось.
В постмаркетинговых наблюдениях чаще сообщали о таких побочных реакциях при использовании прегабалина в высоких дозах: аффективное расстройство, сонливость, спутанность сознания, депрессия, ажитация, беспокойность.
Лечение передозировки прегабалином должно включать общие поддерживающие мероприятия и, если нужно, проведение гемодиализа.
Условия хранения
в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
