Наименование: ПЛЕСТАЗОЛ, Киевский витаминный завод
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Цилостазол считается ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат делает лучше возможность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы— МДХ) и по начальной дистанции при перемежающейся хромоте (или безболезненной дистанции ходьбы— БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% по сравнению с плацебо. Этот результат был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.
Цилостазол обладает вазодилататорным эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.
Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование хорошо против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов оно длится до 12 ч, и по завершении приема цилостазола восстановление агрегации происходило в пределах 48–96 ч без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено воздействие цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием лекарства уменьшает уровень ТГ и увеличивет — ХС ЛПВП. Длительное использование лекарства не вызывало повышения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика. При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозировки. Несмотря на то AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный T½ цилостазола составляет 10,5 ч. Существует 2 главных метаболита — дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, у которых близкие показатели T½. Дегидрометаболит имеет в 4–7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4’-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4’-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 и 12% концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол выводится в основном с помощью метаболизма и дальнейшего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые принимают участие в его метаболизме, CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 2C19 и в еще меньшей степени — CYP 1A2. Главный путь выведения — с мочой (74%), остаточные количества выводятся с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2% дозировки — в виде дегидроцилостазола. Около 30% начальной дозировки выводится с мочой как 4’-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% общего количества.
Цилостазол связывается с белками плазмы крови на 95–98%, в основном с альбумином. Дегидрометаболит и 4’-транс-гидроксиметаболит — на 97,4 и 66% соответственно.
Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50–80 лет.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, Сmax на 29% ниже и AUC на 39% меньше, чем у лиц с правильной функцией почек. Сmax дигидрометаболита была на 41% ниже, а AUC — на 47% меньше у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с правильной функцией почек. Сmax 4’-транс-гидроксицилостазола была на 173% выше, а AUC на 209% больше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.
Состав и форма выпуска
табл. 50 мг блистер, №30, №60
№UA/13437/01/01 от 23.01.2014 до 23.01.2019
табл. 100 мг блистер, №30, №60
№UA/13438/01/01 от 23.01.2014 до 23.01.2019
Показания
для увеличения максимальной БДХ у заболевших с перемежающейся хромотой, не имеющих боли в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).
Применение
рекомендуемая дозировка — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи утром и вечером.
Прием лекарства во время еды может повышать его Сmax в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема лекарства в течение 16–24 нед, иногда его отмечали уже после 4–12 нед лечения. Если в течение 6 мес терапия не была эффективной, врач должен назначить другое лечение.
Почечная и печеночная недостаточность. Для пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин и легкой печеночной недостаточностью специальная коррекция дозировки не требуется.
Пациенты приклонного возраста. Нет необходимости в коррекции дозировки для этой категории пациентов.
Дети. Препарат не предлогается назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.
Противопоказания
известная повышенная чувствительность к цилостазолу или любому компоненту лекарства, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (в частности язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 мес), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая АГ). Противопоказано назначать пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; с удлинением интервала Q–T.
Побочные эффекты
при использовании цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — гематомы; нечасто — анемия; редко — удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные — склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто — отек (периферический или отек лица); нечасто — гипергликемия, сахарный диабет; единичные случаи— анорексия.
Нарушения психики: нечасто — тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — бессонница, необычные сновидения; единичные случаи — парез, гипестезия.
Со стороны органа зрения: единичные случаи — конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: единичные случаи— шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, кровоизлияния в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; единичные случаи — приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательные пути, подкожные кровоизлияния.
Со стороны дыхательных путей: часто — ринит, фарингит; нечасто — одышка, пневмония, кашель; единичные случаи— интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, нарушение стула; часто — тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто — гастрит.
Со стороны гепатобилиарной системы: единичные случаи — гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; единичные случаи — экзема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные случаи — гематурия, поллакиурия.
Общие нарушения: часто — боль в груди, астения; нечасто — миалгия, озноб; единичные случаи — гипертермия, недомогание, боль.
Лабораторные исследования: единичные случаи — повышение уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина.
Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли одновременно с иными вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, в частности с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.
Особые указания
пациента нужно предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или гематом во время терапии. При появлении глазного кровотечения прием цилостазола нужно прекратить.
Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, повышается риск появления кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные, в частности удаление зуба). Если пациенту нужно провести такое вмешательство и антиагрегационный результат считается нежелательным, прием цилостазола надлежит прекратить за 5 дней до операции.
Поступали отдельные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Но несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.
Больного надлежит предупредить о необходимости срочно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Нужно провести полный анализ крови, если имеется подозрения на инфекцию или любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола надлежит прекратить в случае наличия клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.
Необходима осторожность при одновременном использовании цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.
Надлежит с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Нужно соблюдать меры предосторожности при сочетанном приеме цилостазола с любыми иными лекарственными средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.
Надлежит с осторожностью назначать цилостазол с любыми иными антикоагулянтами.
Результат торможения развития инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомном ишемическом инсульте.
Использование в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют подтвержденные данные относительно применения цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Препарат не используют у беременных.
Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное воздействие на новорожденных, использование лекарства в период кормления грудью не предлогается.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Надлежит соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства вероятно головокружение.
Взаимодействия
антитромботические средства. Цилостазол считается ингибитором ФДЭ ІІІ с антитромбоцитарной активностью. Его использование у здоровых лиц в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Сочетанное использование с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23–25% угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к повышению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали АСК и цилостазол, по сравнению с больными, принимавшими плацебо и эквивалентные дозировки АСК.
Клопидогрель и другие антитромботические средства. Сочетанный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в роли монотерапии и при комбинированном использовании с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Несмотря на то нужно соблюдать осторожность при комбинированном использовании цилостазола с любыми антитромботическими лекарственными средствами. Нужно рассмотреть способность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание надлежит уделять пациентам, которые получают многокомпонентную антитромботическую терапию.
Пероральные антикоагулянты (в частности варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Несмотря на то предлогается соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности появления кровотечения.
Ингибиторы цитохрома Р450. Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP 3A4 и CYP 2C19, и в меньшей — CYP 1A2. Дегидрометаболит, который обладает антитромботической активностью, в 4–7 раз превышающей таковую цилостазола, вероятно, образуется главным образом под влиянием CYP 3A4. 4’-Транс-гидроксиметаболит с активностью 1/5 цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP 2C19. Таким образом, лекарственные средства, которые подавляют CYP 3A4 (в частности некоторые макролиды, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз) или CYP 2C19 (в частности ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Вероятно, нужно будет понизить дозу цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.
Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP 3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось уменьшением на 24% AUC его дегидрометаболита, однако с заметным увеличением AUC 4’-транс-гидроксиметаболита.
Сочетанный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP 3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к увеличению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось уменьшением на 15% AUC дегидрометаболита и увеличением на 87% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что повышало общую фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Использование 100 мг цилостазола 2 раза в сутки с дилтиаземом (ингибитор CYP 3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%. Сочетанный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, однако увеличивал AUC 4’-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов одновременный прием с дилтиаземом приводил к увеличению AUC цилостазола на 53%.
Использование однократной дозировки 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP 3A4) не оказывало заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.
Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP 2C19) 40 мг 1 раз в сутки увеличивал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось увеличением на 69% AUC дегидрометаболита и уменьшением на 31% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что в итоге повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP 3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Нужно соблюдать осторожность при сочетанном приеме цилостазола с субстратами CYP 3A4 с узким терапевтическим индексом (в частности цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае сочетанного применения с симвастатином.
Индукторы фермента цитохрома Р450. Воздействие индукторов CYP 3A4 и CYP 2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не исследовали. Теоретически антитромботическое воздействие может изменяться, поэтому нужно проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р450.
Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP 1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.
Передозировка
информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациентов надлежит наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Нужно опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
