Наименование: РАНСЕЛЕКС, SUN
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Целекоксиб — пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в клиническом диапазоне дозирования (200–400 мг/сут). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 (TxB2)).
ЦОГ отвечает за образование простагландинов. Выявлены две ее изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, которая индуцируется факторами провоспаления и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (вызывает лихорадку, ощущение боли и когнитивную функцию). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 выявлена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.
Отличия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 могут иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и потому, достоверно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.
Целекоксиб — пиразолам с замещенным диарилом, химически подобен другим неариламиновым сульфонамидам (например тиазидам, фуросемиду), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).
После введения высоких доз целекоксиба отмечено дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многоразовых доз 600 мг 2 раза в сутки (в 3 раза выше максимальной рекомендованной дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.
Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита проведено несколько исследований.
Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрозе коленного и тазобедренного сустава оценивалось приблизительно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите приблизительно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 нед. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание на протяжении 24 ч с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг/сут, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг/сут в этих исследованиях продемонстрировал значительное уменьшение выраженности боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.
Было проведено 5 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предполагалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ЖКТ, при участии приблизительно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 нед целекоксиб (в дозах 100–800 мг/сут) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг/сут) и ибупрофеном (2400 мг/сут). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг/сут). В двух 12-недельных исследованиях доля пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенным образом не отличалась у пациентов, которые получали плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки.
В проспективном продолжительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 мес) 5800 пациентов с остеоартрозом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза выше доз, рекомендованных при остеоартрозе и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, которая принимала НПВП, статистически значимого различия для осложненных язв не было (относительный риск (ОР) 0,77; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, которая получала целекоксиб, по сравнению с группой, получавших НПВП (ОР 0,66; 95% ДИ 0,45–0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, которые получали целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали лишь целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/дл), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, которые получали целекоксиб, по сравнению с группой получавших НПВП (ОР 0,29; 95% ДИ 0,17–0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.
В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 нед при участии пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту, исключали) доля пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/дл) и/или гематокрита (10%) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта была более низкой у пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (n=2238), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки + омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,004; 0,4% по сравнению с 2,4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем отличий между группами лечения не было (4–5 на группу).
Кардиоваскулярная безопасность — продолжительные исследования при участии пациентов со спорадическими аденоматозными полипами. Проведено два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование1) зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосиба по сравнению с плацебо на протяжении 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления такой же комбинированной конечной точки.
В исследовании 1 ОР по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта — составлял 3,4 (95% ДИ 1,4–8,5) при применении 400 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) — для плацебо. Повышение значений для обеих групп, которые принимали целекоксиб, по сравнению с плацебо были главным образом обусловлены инфарктом миокарда.
В исследовании 2 ОР в сравнении с плацебо для такой же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равнялся 1,2 (95% ДИ 0,6–2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациентов) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо.
Данные, полученные в результате продолжительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. ОР сравнительно с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составлял 1,14 (95% ДИ 0,61–2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составляла 1,1% (8/717 пациентов) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.
Фармакокинетика. Целекоксиб хорошо всасывается, Cmax его в плазме крови достигается приблизительно через 2–3 ч. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание приблизительно на 1 ч.
Выводится целекоксиб главным образом с помощью метаболизма. В неизмененном виде с мочой выделяется меньше 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне доз целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет около 97% при терапевтической плазменной концентрации, препарат практически не связывается с эритроцитами. T½ составляет 8–12 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней лечения. Фармакологическая активность присуща исходному препарату. Основные метаболиты, выявленные в крови, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.
Целекоксиб метаболизируется главным образом при участии цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, выявленных в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), неактивны относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP 2C9*3.
В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекоксиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 или CYP 2C9*3/*3, медиана Cmax и AUC0-24 целекоксиба на 7-й день была почти в 4 и 7 раз выше у пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема одноразовых доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, значение AUC0–24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа отмечается с частотой 0,3–1% среди разных этнических групп.
Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2С9, которая базируется на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, нужно проводить осторожно.
Клинически значимых отличий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста негроидной расы и европеоидной расы не выявлено.
Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (>65 лет).
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значения Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC — на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лучше всего коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л) не принимали участия в исследованиях, поэтому данной группе пациентов целекоксиб противопоказан.
Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно менялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек необходимо соблюдать осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.
Состав и форма выпуска
Прочие ингредиенты: лактоза, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
№ UA/6370/01/01 от 30.05.2014 до 30.05.2019По рецепту
Прочие ингредиенты: лактоза, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
№ UA/6370/01/02 от 30.05.2014 до 30.05.2019По рецепту
Показания
симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Применение
остеоартроз. Обычная рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.
Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 200 мг, распределенных на 2 приема. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.
Анкилозирующий спондилит. Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 400 мг за 1–2 приема может повысить эффективность. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.
Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.
Ранселекс капсулы можно применять независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста (>65 лет): как и у взрослых пациентов молодого возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг/сут. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью нужно назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела <50 кг.
Нарушение функции печени: у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения у этой категории пациентов ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.
Нарушение функции почек: опыт применения целекосиба у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов нужно с осторожностью.
Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2С9: целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2С9, которое базируется на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависимых от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину наиболее низкой рекомендованной дозы.
Противопоказания
- Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
- Известная повышенная чувствительность к сульфаниламидам.
- Активная пептическая язва или кровотечение из ЖКТ.
- БА, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, в анамнезе.
- Применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции.
- Нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).
- Нарушение функции почек тяжелой степени (установленный клиренс креатинина <30 мл/мин).
- Воспалительные заболевания кишечника.
- Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по критериям NYHA).
- Диагностированная ИБС, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.
Побочные эффекты
побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте развития, отображая данные, полученные из нижеприведенных источников.
Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом с частотой выше 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, на протяжении 12 контролируемых (с помощью плацебо или активного препарата сравнения) клинических исследований продолжительностью до 12 нед при назначении целекоксиба в дозах 100–800 мг. В дополнительных исследованиях с применением неселективных НПВП (препаратов сравнения) около 7400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в дозах до 800 мг, включая приблизительно 2300 пациентов, которые лечились на протяжении 1 года или дольше. Побочные реакции, которые наблюдались при приеме целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, были аналогичными тем, которые имели место у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом, указаны ниже.
Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо, у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в продолжительных исследованиях профилактики образования полипов длительностью до 3 лет.
Побочные реакции, полученные на протяжении постмаркетингового наблюдения как спонтанные сообщения на протяжении периода, когда больше 70 млн человек принимали целекоксиб (в разных дозах, на протяжении разных периодов времени и по разным показаниям). Поскольку не обо всех побочных явлениях сообщалось, и они не внесены в базы данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.
Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), с неизвестной частотой (постмаркетинговый опыт*).
*Побочные реакции, о которых спонтанно сообщалось и которые вносились в базы данных наблюдения за безопасностью на протяжении периода, когда больше 70 млн человек применяли целекоксиб (в разных дозах, на протяжении разных периодов и по разным показаниям). В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Побочные реакции, которые возникали в популяции, которую наблюдали на протяжении постмаркетингового периода, есть только те, которые не были указаны в исследованиях относительно лечения артрита или профилактики образования полипов.
Инфекции и инвазии: часто — синусит, инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — лейкопения, тромбоцитопения; неизвестная частота — панцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто — ухудшение течения аллергии; неизвестная частота — тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилаксия.
Метаболические нарушения: нечасто — гиперкалиемия.
Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто – тревога, депрессия, утомляемость; редко — спутанность сознания; неизвестная частота — галлюцинации.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, АГ; нечасто — парестезия, сонливость, церебральный инфаркт1; редко – атаксия, изменение вкусовых ощущений; неизвестная частота — головная боль, ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения; неизвестная частота — конъюнктивит, кровоизлияние в глаз, окклюзия артерий или вен сетчатки.
Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, гипоакузия1.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ1; часто — инфаркт миокарда1; нечасто — сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение выраженности АГ; неизвестная частота — артимия, приливы, васкулит, легочная эмболия.
Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, ринит, кашель, диспноэ1; неизвестная частота — бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота1, дисфагия1; нечасто — запор, отрыжка, гастрит, стоматит, ухудшение течения воспалительного заболевания пищеварительного тракта; редко — язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, мелена, панкреатит; неизвестная частота — тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит/ухудшение течения колита.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — нарушение функции печени, повышение АсАТ и АлАТ; редко — повышение уровней печеночных ферментов; неизвестная частота — печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха.
Со стороны кожи: часто — высыпание, зуд; нечасто — крапивница; редко — алопеция, фоточувствительность; неизвестная частота — экхимоз, буллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — судороги нижних конечностей; неизвестная частота — артралгия, миозит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови; неизвестная частота — ОПН, интерстициальный нефрит, гипонатриемия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — нарушение менструального цикла (не уточнено).
Общие нарушения: часто — гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости.
1Побочные явления, которые отмечали во время исследований профилактики образования полипов при участии пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Относительно исследований профилактики образования полипов выше перечислены только те побочные явления, которые раньше отмечались на протяжении постмаркетингового наблюдения или развивались намного чаще, чем в исследованиях артрита.
Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов выявляли следующие ранее неизвестные побочные реакции, которые развивались у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Часто — стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение массы тела. Нечасто — инфекции, вызванные Helicobacter pylori, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десны, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.
В окончательных данных (рассмотренных), полученных в результате исследований профилактики образования полипов, при участии пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут на протяжении периода до 3 лет, коэффициент превышения относительно плацебо для инфаркта миокарда составлял 7,6 случаев на 1000 пациентов (нечасто), а для инсульта (тип не уточнен) коэффициента превышения относительно плацебо не было.
Особые указания
у пациентов, применявших целекоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), в некоторых случаях с летальным исходом. Рекомендовано с осторожностью применять препарат у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при лечении НПВП: у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно принимают любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, или пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язва и желудочно-кишечное кровотечение.
Существует дальнейшее повышение риска возникновения побочных эффектов целекоксиба со стороны ЖКТ (язва ЖКТ или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях значимое отличие безопасности для ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой по сравнению с другими НПВП и ацетилсалициловой кислотой не доказано.
Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВП неаспиринового ряда.
В продолжительных плацебо-контролируемых исследованиях при участии пациентов со спорадичными аденоматозными полипами, которые получали целекоксиб в дозах 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, наблюдалось большее количество тяжелых кардиоваскулярных явлений, преимущественно инфаркт миокарда, в сравнении с плацебо.
Поскольку риски для сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба повышаются с дозой и продолжительностью лечения, нужно применять по возможности кратчайшие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Нужно периодически повторно оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакцию на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом.
Пациентам с наличием значительных факторов риска развития кардиоваскулярних явлений (например с АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курильщикам) назначать целекоксиб нужно только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту в профилактике кардиоваскулярных тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не имеют антиагрегантных свойств. Поэтому не следует прекращать антиагрегантную терапию.
Как и при применении других препаратов, способных подавлять синтез простагландинов, у больных, которые принимают целекоксиб, наблюдались задержка жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб нужно применять с осторожностью у пациентов, которые имеют в анамнезе сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка или АГ, а также у пациентов с существующими отеками по любой другой причине, поскольку ингибирование простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости. Также необходимо с осторожностью назначать лечение пациентам, которые принимают диуретики или имеют другие причины для развития гиповолемии.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к развитию АГ или ухудшению течения уже существующей АГ, а также способствовать росту частоты возникновения кардиоваскулярных осложнений. Нужно тщательно контролировать АД в начале применения целекоксиба и на протяжении всего курса лечения.
Нарушение функции почек или печени и особенно нарушение функции сердца с большой достоверностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача.
Целекоксиб, как и другие НПВП, может токсично влиять на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат влиял на почки таким же образом, как и НПВП сравнения. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, а также пациенты пожилого возраста принадлежат к группе повышенного риска развития почечной токсичности. Состояние таких пациентов во время лечения целекоксибом нужно постоянно контролировать.
При приеме целекоксиба сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны печени, включая фульминантный гепатит (в некоторых случаях — с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (в некоторых случаях — с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени). В случаях, когда было указано время до появления реакции, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивалась в течение 1 мес после начала терапии целекоксибом.
Если на протяжении лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанной выше, нужно провести соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом.
Целекоксиб подавляет CYP 2D6. Хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента, может понадобиться снижение дозы препаратов, доза которых титруется индивидуально, и которые метаболизуються с помощью CYP 2D6.
Нужно осторожно лечить пациентов со слабым метаболизмом CYP 2C9.
Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьезных реакциях со стороны кожи (некоторые — с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Самый высокий риск развития этих реакций угрожает пациентам на начальном этапе лечения: большинство таких случаев наблюдалось на протяжении 1-го месяца терапии. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактического шока и ангионевротического отека) у пациентов, которые получали целекоксиб. Самый высокий риск появления серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности у пациентов с аллергией на сульфаниламиды или аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе. Целекоксиб нужно отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, повреждений слизистой оболочки или других проявлениях повышенной чувствительности.
Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.
У пациентов, которые одновременно применяют варфарин, наблюдались случаи серьезного кровотечения. Нужно с осторожностью назначать комбинированное лечение целекоксибом и варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения целекоксиба для лечения беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, может подавлять сократительную активность матки и служить причиной преждевременного закрытия артериального протока у плода в последний триместр беременности. Целекоксиб противопоказан в период беременности и женщинам, которые планируют беременность. Если женщина забеременеет на протяжении лечения, целекоксиб необходимо отменить.
При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было выявлено, что уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко очень низкий. Женщинам, которые применяют целекоксиб, нужно прекратить кормление грудью.
Дети. Не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациенты, которые во время применения целекоксиба ощущают головокружение, вертиго или сонливость, должны воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.
Взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
У пациентов, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность нужно контролировать особенно пристально на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, которые принимают пероральные антикоагулянты, нужно часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение, в частности на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы.
Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которые одновременно применяют целекоксиб и варфарин.
НПВП способны уменьшать эффект диуретиков и гипотензивных средств. В случае НПВП риск возникновения ОПН, обычно обратимой, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию нужно назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам нужно проводить адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а потом периодически нужно контролировать функцию почек.
В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней при участии пациентов с АГ I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления по сравнению с плацебо, которое определялось на протяжении суточного амбулаторного мониторинга АД. Среди пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты, >90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на >10% по сравению с начальным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и это различие было статистически значимым.
Считается, что сопутствующий прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов нужно контролировать функцию почек.
Целекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние целекоксиба на другие препараты. Целекоксиб является ингибитором CYP 2D6. На протяжении лечения целекоксибом плазменные концентрации субстрата CYP 2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При сопутствующем применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Примерами препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.п. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может понадобиться снижение дозы субстратов CYP 2D6, которые титруются индивидуально.
Исследования in vitro показали потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализированный CYP 2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит при помощи CYP2C19, — диазепам, циталопрам и имипрамин.
В исследовании взаимодействия целекоксиб не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).
Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP 2C9) или глибенкламида.
У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств нужно проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.
У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения Cmax в плазме крови ) лития в среднем на 16%, а значения AUC — на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене нужно пристально наблюдать за состоянием пациентов, которые получают препараты лития.
Влияние других препаратов на целекоксиб. У пациентов со слабым метаболизмом CYP 2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP 2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP 2C9 не следует назначать подобные комбинации.
Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP 2C9, пациентам, которые получают флуконазол, нужно назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение одноразовой дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60%, а AUC — на 130%. Одновременное применение индукторов CYP 2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.
Влияния кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не выявлено.
Передозировка
клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг 2 раза в сутки на протяжении 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.
Лечение. В случае возможной передозировки необходимо оказать соответствующую поддерживающуюся медпомощь, например удаление содержимого желудка, клиническое обследование и, если необходимо, назначение симптоматического лечения. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.
Условия хранения
в сухом месте при температуре не выше 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
