Наименование: СЕРТИКАН, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации грызунов и нечеловекообразных приматов. Он проявляет свое иммуносупрессивное воздействие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, в частности интерлейкином-2 и -15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что зачастую приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.
Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина более эффективна, чем какого-либо одного из соединений.
Воздействие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.
Фармакокинетика
Абсорбция. Cmax эверолимуса достигались через 1–2 ч после приема перорально. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90% ДИ 0,76–1,07), исходя из соотношения AUC.
Воздействие приема пищи. При приеме таблеток одновременно с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60 и 16% соответственно. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан надлежит принимать или во время еды, или независимо от ее приема.
Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови к концентрации в плазме крови, зависящий от диапазона концентраций 5–5000 нг/мл, составляет 17 и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342±107 л.
Метаболизм. Эверолимус считается субстратом для CYP 3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и O-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы два главных метаболита. Эверолимус считается основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.
Выведение. После однократного приема эверолимуса, меченного радиоизотопом, у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) выявлена в кале и лишь незначительная (5%) — в моче. Остаток лекарственного средства не определен ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у заболевших, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в сутки и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз достигнут на 4-й день с 2–3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после 1-й дозировки. Cmax достигалась через 1–2 ч после приема дозировки. При приеме дозировки 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки она составляла в среднем 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл соответственно, а AUC — 75±31 и 131±59 нг·ч/мл соответственно. При приеме дозировки 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки минимальный уровень в крови до приема дозировки составлял в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл соответственно. Воздействие эверолимуса оставалось стабильным в течении 1-го года после трансплантации. Минимальная концентрация значительно коррелировала с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального приема, клиренс лекарства (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения — 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях лекарства в крови составляла 31%. T½ — 28±7 ч.
Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Чайлд-Пью) вдвое больше, чем у 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в плазме крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно с концентрацией альбумина в плазме крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышению по сравнению со здоровыми субъектами, если билирубин составлял >34 мкмоль/л, протромбиновое время >1,3 INR (удлинение >4 с) и/или концентрация альбумина <35 г/л. Воздействие эверолимуса на AUC при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовано, однако это воздействие, возможно, будет таким же высоким или даже больше, чем при печеночной недостаточности умеренной степени тяжести.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина — 11–107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Использование в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 года до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м2) и массы тела (11–77 кг). Гомеостаз CL/F составлял 10,2±3,0 л/ч/м2, а Т½ — 30±11 ч. 19 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет с почечным трансплантатом de novo получали диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигала 87±27 нг·ч/мл и была таковой у взрослых, получавших 0,75 мг лекарства 2 раза в сутки. Стационарные минимальные уровни составляли 4,4±1,7 нг/мл.
Пациенты приклонного возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год оценено у взрослых (возрастной диапазон — 16–70 лет). Модификации дозировки не требуется.
Этническая принадлежность. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции, CL/F (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.
Зависимость «воздействие — ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса в течении 6 мес после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (таблица).
Состав и форма выпуска
табл. 0,75 мг, №60
Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.
№ UA/3913/01/03 от 08.11.2010 до 08.11.2015
Показания
профилактика отторжения трансплантата у взрослых заболевших с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан надлежит использовать в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.
Применение
лечение Сертиканом должны проводить только врачи с опытом проведения иммунодепрессивной терапии и ведения заболевших после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.
Взрослые. Пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, нужно использовать как возможно скорее начальную дозу лекарства 0,75 мг 2 раза в сутки после трансплантации. Суточную дозу Сертикана надлежит назначать перорально в двух разделенных дозах (2 раза в сутки). Препарат нужно принимать либо с пищей, либо между приемами пищи и одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии).
Сертикан предназначен только для перорального применения.
Таблетки Сертикана надлежит проглатывать целыми, запивая стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, предлогается принимать диспергированные таблетки.
Больным, получающим Сертикан, может потребоваться коррекция дозировки с учетом достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картины. Коррекция дозировки может осуществляться с 4–5-дневными интервалами.
Пациенты негроидной расы. Частота доказанных биопсией эпизодов острого отторжения трансплантата существенно выше у пациентов негроидной расы. Ограниченная информация указывает на то, что пациентам негроидной расы может быть нужно использование Сертикана в более высокой дозе для достижения эффективности, подобной таковой для заболевших, не относящихся к негроидной расе при использовании рекомендуемой для взрослых дозировки. В настоящее время данные об эффективности и безопасности лекарства ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по применению эверолимуса этой группе пациентов.
Использование для лечения у детей. Адекватных данных применения Сертикана для лечения у детей нет. Имеется ограниченная информация о пересадке почки у детей.
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения лекарства у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у заболевших в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Модификации дозировки не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени нужно тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови. У заболевших с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) дозировка должна быть снижена приблизительно до половины нормы при условии соблюдения таких пунктов: билирубин >34 мкмоль/л (>2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3,5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (пролонгирование >4 с). Дальнейшее титрование дозировки должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций эверолимуса. Не исследовали использование эверолимуса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классС по классификации Чайлд-Пью).
Мониторинг терапевтических концентраций. Предлогается контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. По данным анализа воздействия — эффективности и воздействия — безопасности, у пациентов с минимальными уровнями эверолимуса в цельной крови >3,0 нг/мл отмечали более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем у заболевших с минимальными уровнями <3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг/мл. Влияние >12 нг/мл не изучали. Эти рекомендуемые диапазоны для эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.
Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном использовании индукторов CYP 3A4 или ингибиторов, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозировки циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрация эверолимуса может быть слегка снижена после применения диспергированных таблеток.
Оптимально, если модификацию дозировки Сертикана проводят на основании более чем одного измерения минимальной концентрации, определенной не раньше 4–5 дней после последнего изменения дозировки. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса может снижаться при снижении дозировки циклоспорина (то имеется минимальная концентрация <50 нг/мл).
Рекомендуемые дозировки циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не надлежит использовать в течении длительного времени одновременно с циклоспорином в высоких дозах. Вследствие снижения дозировки циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, принимающих Сертикан, улучшается функция почек. Снижение дозировки циклоспорина надлежит начинать через 1 мес после трансплантации. Основываясь на опыте, полученном в исследовании A2306, рекомендованы следующие диапазоны доз циклоспорина, как определено в протоколе (концентрация циклоспорина в крови, измеренная через 2 ч после приема дозировки (C2)): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл, 5–8 нед — 700–900 нг/мл, 9–12 нед — 550–650 нг/мл, 13–52 нед — 350–450 нг/мл. В этом исследовании измеренная минимальная концентрация циклоспорина в крови (нг/мл) составляла: 1 мес — 239±114; 3 мес — 131±85; 6 мес — 82±60; 12 мес — 61±28. Важно, чтобы уровень эверолимуса и циклоспорина не снижался ниже терапевтического диапазона сразу после трансплантации, чтобы минимизировать риск отсутствия эффективности.
Перед снижением дозировки циклоспорина нужно установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови ≥3 нг/мл.
Имеется ограниченные данные относительно дозировки Сертикана, применяемой одновременно с минимальной концентрацией циклоспорина <50 нг/мл или уровнями C2 <350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если больной не переносит снижения дозировки циклоспорина, нужно пересмотреть вопрос о длительном использовании Сертикана.
Рекомендуемые дозировки циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина в роли допустимой с целью улучшения функции почек. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеренный клиренс креатинина составляет <60 мл/мин, то необходима модификация режима лечения. У заболевших, перенесших трансплантацию сердца, дозировка циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови.
Имеется ограниченные данные относительно дозировки Сертикана и минимальной концентрации циклоспорина <175 нг/мл в первые 3 мес, <135 нг/мл — 6 мес и <100 нг/мл — после 6 мес при трансплантации сердца.
Противопоказания
повышенная известная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или какому-либо из вспомогательных веществ.
Побочные эффекты
частота появления нижеперечисленных побочных эффектов лекарства определялась в 3 клинических исследованиях и представляла объединенные данные, полученные при участии 1199 пациентов. Эти 3 исследования относились к разряду мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом, в 2 из них осуществляли пересадку почки (de novo) и в 1 — пересадку сердца (de novo). Сертикан назначали в дозе 1,5 или 3,0 мг/сут в течение 12 мес сочетанно с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами. Кроме того, сюда включена частота появления побочных эффектов лекарства в 2 открытых исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Сертикана в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженных дозах у реципиентов с почечным трансплантатом (de novo).
Побочные явления перечислены согласно частоте появления: очень часто — >1/10, часто — >1/100 и <1/10, иногда — >1/1000 и <1/100, редко — >1/10 000 и <1/1000, очень редко — <1/10 000.
Ниже приведены данные о побочных действиях, вероятно, связанных с приемом Сертикана, отмечаемые в III стадии клинических исследований (почечная и сердечная трансплантация). Классификация побочных эффектов составлена согласно стандартным классам органов MedDRA.
Инфекции и
инвазии
часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз, панцитопения.
Эндокринные нарушения: иногда — гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение ЛГ и ФСГ).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия, впервые диагностированный сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — перикардиальный выпот (при трансплантации сердца); часто — АГ, лимфоцеле (при трансплантации почек), тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата; редко — лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот (при трансплантации сердца); часто — пневмония; иногда — интерстициальный поликистоз легких, интерстициальное заболевание легких; редко — пульмональная альвеолярная дистрофия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, стоматит/язвы слизистой оболочки ротовой полости.
Со стороны печени и желчного пузыря: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, изменение печеночных показателей (повышение ГГТ, АсАТ, АлАТ).
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — угри, хирургическое осложнение раны; иногда — сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей, протеинурия; иногда — некроз почечных канальцев (при трансплантации почки), пиелонефрит.
Со стороны организма в целом (место применения): часто — отек, боль, ангионевротический отек — особенно в области языка и зева.
В контролируемых клинических испытаниях, в которых состояние пациентов проверяли в течении 1 года, лимфому или лимфопролиферативные заболевания отмечали у 1,4% пациентов, получающих Сертикан (1,5 или 3,0 мг/сут) в комбинации с другим иммуносупрессантом. Злокачественные заболевания кожи отмечали у 1,3% пациентов, другие виды злокачественных заболеваний — у 1,2%.
Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в плазме крови отмечали чаще у пациентов, принимающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем в группе контроля. Общая частота появления побочных эффектов ниже при снижении дозировки циклоспорина (в форме микроэмульсии).
Показатель безопасности применения Сертикана в 2 открытых исследованиях подобен описанному в 3 основных исследованиях, за исключением того, что повышение уровня креатинина в плазме крови отмечали реже и средние значения уровня креатинина ниже, чем в III стадии других исследований.
Возникновение интерстициального поликистоза легких, паренхиматозного воспаления (пневмонит) и/или фиброза неинфекционной этиологии, в некоторых случаях тяжелой степени отмечали при использовании Сертикана, однако зачастую после прекращения применения лекарства и/или при назначении глюкокортикоидов эти симптомы преходящие.
Особые указания
в клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклосоприна, базиликсимабом и ГКС. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с иными иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводили. Адекватных исследований применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводили.
Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии >40 ч, с положительной тестовой ячейкой маркером, со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA) >20%. При обеих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были реципиентом АВ0-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний, согласно вышеуказанным критериям, считался невысоким.
Исследований по применению Эверолимуса не проводили у заболевших с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому предлогается тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови пациентов с нарушением функции печени.
Одновременный прием Сертикана с ингибиторами CYP 3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (в частности рифампицин, рифабутин) не предлогается, если польза не превышает риск.
Мониторинг минимального уровня эверолимуса в цельной крови (С0) предлогается проводить, если одновременно используют индукторы или ингибиторы CYP3A4, а также после окончания их приема.
У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть увеличенный риск развития лимфом или других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Больные должны быть регулярно обследованы на наличие новообразований кожи, предлогается ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения и использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Чрезмерное подавление функции иммунной системы предрасполагает к инфекциям, особенно вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе.
В клинических испытаниях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), осуществлялась в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции предлогается проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у заболевших с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.
Одновременное использование Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших транплантацию, связано с повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови, что может потребовать соответствующего лечения. У заболевших, которым назначен Сертикан, требуется контроль уровня липидов и, если нужно, надлежит начать терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и соответствующую диету. У пациентов с диагностированной гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, надлежит соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Нужно еще раз взвесить соотношение польза/риск продолжения терапии Сертиканом у заболевших с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.
У пациентов, получающих Сертикан сочетанно с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, нужно контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в инструкциях по применению этих лекарственных средств.
Использование лекарства с циклоспорином в высоких дозах увеличивет риск появления нарушений функции почек, поэтому нужно снижение дозировки циклоспорина в комбинации с Сертиканом для предупреждения нарушений функции почек.
Регулярный мониторинг функции почек предлогается всем больным. Нужно учитывать, что лицам с повышенным уровнем креатинина в плазме крови требуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Требуется соблюдать осторожность при одновременном использовании с иными лекарствами, оказывающими повреждающее воздействие на функцию почек.
Использование Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабовыраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммуносупрессантами, включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения о повышении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, применяющим Сертикан, нужно контролировать уровень протеинурии.
Были сообщения относительно повышения риска появления тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего отмечалось в течении первых 30 дней после трансплантации.
Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство.
При использовании Сертикана наблюдалось повышение риска появления сахарного диабета после трансплантации. Поэтому нужно контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.
В доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что мужское бесплодие надлежит рассматривать как потенциальный риск при продолжительной терапии Сертиканом.
При одновременном использовании Сертикана и ИКН может повышаться риск появления ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозо-галактозы не должны использовать этот препарат.
Сочетанное использование Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.
Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) нужно дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, однако инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящи при отмене лекарства или при использовании ГКС.
Период беременности и кормления грудью. Нет адекватных данных о использовании Сертикана в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан запрещено назначать в период беременности, если потенциальная польза для матери не превышает риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста нужно использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 нед после прекращения лечения.
Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Поэтому на период лечения препаратом кормление грудью надлежит прекратить.
Дети. Адекватных данных относительно применения Сертикана для лечения у детей нет.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.
Взаимодействия
эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под влиянием CYP 3A4-изофермента. Он также считается субстратом для системы выведения многих препаратов — Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные средства, влияющие на CYP 3A4 и/или PgP, могут воздействовать на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Сочетанное лечение выраженными CYP 3A4-ингибиторами и/или индукторами не предлогается. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус — конкурентоспособный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6, потенциально повышающий концентрации лекарственных средств, выводимых этими ферментами. Таким образом, надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании эверолимуса с CYP 3A4- и CYP 2D6-субстратами с узким терапевтическим индексом. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.
Циклоспорин (ингибитор CYP 3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса значительно повышалась при одновременном использовании с циклоспорином. В исследовании однократной дозировки лекарства, применяемой здоровыми субъектами, циклоспорин в форме микроэмульсии увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и повышал Cmax лекарства на 82% (диапазон 25–158%) по сравнению с применением одного эверолимуса. В случае изменения дозировки циклоспорина может понадобиться модификация дозировки эверолимуса. Сертикан оказывал лишь незначительное клиническое воздействие на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, и получавших циклоспорин в форме микроэмульсии.
Рифампицин (индуктор CYP 3A4). Предварительное лечение у здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к повышению клиренса эверолимуса где-то в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC — 63% после однократного приема Сертикана. Комбинация с рифампицином не предлогается.
Аторвастатин (субстрат CYP 3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное использование Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса так же, как и на общую биореактивность ГМГ-КoA-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Но эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы.
Пациентов надлежит наблюдать относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в инструкции по применению ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы.
Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 и PgP могут повышать уровень эверолимуса в крови (в частности противогрибковые средства — флуконазол; макролидные антибиотики — эритромицин, блокаторы кальциевых каналов — верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP 3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать уровень эверолимуса в крови (в частности зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты — ифавиренц, невирапин).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PgP, поэтому его употреблять не надлежит.
Вакцинация. Иммуносупрессанты могут оказывать воздействие на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проводимая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективна. Применения живых вакцин надлежит избегать.
Передозировка
данные о передозировке очень ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, однако никаких побочных эффектов не отмечали. Одноразовые дозировки до 25 мг, применяемые у пациентов, которым провели трансплантацию, переносились нормально.
Общие поддерживающие меры надлежит провести во всех случаях передозировки.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С в защищенном от действия света и влаги месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
