Томудекс Tomudex — инструкция по применению, цена

Наименование: Томудекс (Tomudex)

Форма выпуска, состав и пачка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до белого с кремовым оттенком цвета, практически свободный от видимых включений.

1 фл. ралтитрексед 2 мг.

Вспомогательные вещества: маннит, натрия фосфат двузамещенный, натрия гидроксид (для поддержания уровня рН 6.9-7.9), азот, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Антиметаболит.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый продукт из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) — ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку при помощи восстановленного переносчика фолатов и потом подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность продукта, также его токсичность из-за задержки продукта в нормальных тканях.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м2 кривая «концентрация-время» имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения продукта, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этомCmax в плазме составила 656 нг/мл; AUC — 1856 нг/ч/мл. Vd при равновесном состоянии — 468 л.

Cmax ралтитрекседа возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрекседа в плазме у больных с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде (примерно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс продукта — 51.6 мл/мин; почечный клиренс — 25.1 мл/мин. T1/2 для второй фазы — 1.79 ч; T1/2 для терминальной фазы — 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрекседа удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрекседа не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрекседа у малышей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрекседа (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрекседа из плазмы.

Показания

• 
  паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Режим дозирования

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м2 может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении продукта, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

уменьшение дозы на 25% — при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);

уменьшение дозы на 50% — при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);

прекращение лечения — в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все в последствиидующие введения продукта должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых больных. Томудекс должен использоваться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется использовать у малышей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы больных не изучалась.

У больных с нарушениями функции почек перед первым и в последствиидующим введениями продукта необходимо определитьКК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м2).

КК (мл/мин) / Доза / Интервал

более 65 / полная доза (100%) / через 3 недели

55-65 / 75% / через 4 недели

25-54 / 50% / через 4 недели

менее 25 мл/мин / лечение надлежит отменить / лечение надлежит отменить

У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение продукта у этой группы больных должно проводиться с осторожностью.

У заболевших с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени использовать Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно в последствии разведения продукта.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, увеличение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носилтакже легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особо с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели в последствии введения продукта. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особо в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: увеличение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто — боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Противопоказания

• 
  выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);


• 
  выраженные нарушения функции печени;


• 
  беременность;


• 
  лактация (грудное вскармливание);


• 
  высокая восприимчивость к ралтитрексиду и другим компонентам продукта.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум на протяжении 6 мес в последствии прекращения терапии надлежит использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение продукта у этой группы больных должно проводиться с осторожностью.

У заболевших с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени использовать Томудекс не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с нарушениями функции почек перед первым и в последствиидующим введениями продукта необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м2).

КК (мл/мин) / Доза / Интервал

более 65 полная доза (100%) через 3 недели

55-65 / 75% / через 4 недели

25-54 / 50% / через 4 недели

менее 25 мл/мин / лечение надлежит отменить / лечение надлежит отменить

Особые указания

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При использовании Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние больных с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или в последствии радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли в последствии предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением продукта необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения продукта возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особости желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом надлежит прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м2 через 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких больных не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с продуктом

Томудекс — цитотоксичный продукт, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте продукта с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании продукта в глаза их надлежит промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо в последствиидующее медицинское наблюдение.

Передозировка

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки — усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при использовании лейковорина, также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м2 в/в через 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно использоваться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.

Лекарственное взаимодействие

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные продукты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти продукты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрекседа на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными препаратами.

Условия и периоди хранения

Лиофилизированный порошок для инфузий надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для малышей месте при температуре не выше 25°C. Период годности — 3 года.

Растворенный продукт надлежит хранить при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.

Разведенный раствор Томудекса должен быть полностью использован или уничтожен.

Нет надобности защищать от света растворенный и разведенный растворы. Не надлежит хранить частично использованные флаконы или растворенный продукт для в последствиидующего применения.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!