Наименование: Топирамат
Действующее вещество
Топирамат* (Topiramate*)
АТХ
N03AX11 Топирамат
Фармакологическая группа
- Противоэпилептическое средство [Противоэпилептические средства]
Состав
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоэпилептическое.
Фармакодинамика
Топирамат считается противоэпилептическим средством, относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Увеличивет активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II–IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат существенно уступает ацетазоламиду— известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное воздействие топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Фармакокинетика
После приема внутрь топирамат быстро и нормально всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата Cmax в плазме— 1,5 мкг/мл, Tmax— 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимое воздействие на биодоступность топирамата. Величина Cmax после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл.
Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.
Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13–17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0,5–250 мкг/мл. После однократного приема дозировки до 1200 мг средний Vd составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин— где-то 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Css при приеме топирамата у пациентов с правильной функцией почек достигается через 4–8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.
После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозировки. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими лекарствами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.
Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день T1/2 топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 ч. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (Cl креатинина более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.
Нарушение функции печени. При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20–30%.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.
Дети. Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозировки клиренсом; Css топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозировки. У детей клиренс топирамата повышен, а T1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, ПЭП, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.
Показания препарата Топирамат
монотерапия у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;
комплексная терапия у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;
профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив.
Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.
Противопоказания
гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту лекарства;
профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста, не использующих эффективную контрацепцию;
детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;
детский возраст до 18 лет при использовании для предупреждения мигрени.
С осторожностью: почечная недостаточность; печеночная недостаточность; гиперкальциурия; нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или семейном анамнезе).
Применение при беременности и кормлении грудью
Специальные контролируемые исследования, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводились. Имеются данные, свидетельствующие о вероятной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (в частности черепно-лицевые дефекты (заячья губа/волчья пасть), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном использовании с иными ПЭП. Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с иными ПЭП может быть выше, чем при монотерапии.
Использование топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом нужно использование эффективных методов контрацепции.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения лекарства грудное вскармливание надлежит прекратить. Женщинам, обладающим детородным потенциалом, предлогается применять эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат используется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого лекарства, врачу надлежит ее предупредить о потенциальном риске для плода.
Побочные действия
Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто— не менее 10%; часто— не менее 1, однако менее 10%; нечасто— не менее 0,1, однако менее 1%; редко— не менее 0,01, однако менее 0,1%; очень редко— менее 0,01%, включая единичные сообщения.
Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся по крайней мере в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.
Дети
Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.
Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.
Инфекции и инвазии: очень часто— ринофарингит*.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия; нечасто— лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко— нейтропения*.
Со стороны иммунной системы: часто— гиперчувствительность; частота неизвестна— ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*.
Со стороны метаболизма и питания: часто— анорексия, снижение аппетита; нечасто— метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко— гиперхлоремический ацидоз.
Со стороны психики: очень часто— депрессия; часто— замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто— суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в т.ч. слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение; редко— мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания.
Со стороны нервной системы: очень часто— парестезии, сонливость, вертиго; часто— нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто— угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание; редко— апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.
Со стороны органа зрения: часто— нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия; нечасто— снижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко— односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна— закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движения глаз*.
Со стороны слуха и лабиринта: часто— вертиго, шум в ушах, боль в ухе; нечасто— глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха.
Со стороны сердца: нечасто— брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов: нечасто— ортостатическая гипотензия, снижение АД, приливы, вазомоторные нарушения; редко— синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто— одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея; нечасто— одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония.
Со стороны ЖКТ: очень часто— тошнота, диарея; часто— рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто— панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко— гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— алопеция, сыпь, зуд; нечасто— ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко— синдром Стивенса-Джонсона*, многоформная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница; частота неизвестна— токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны мышечно-скелетной системы: часто— артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди; нечасто— отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление; редко— дискомфорт в конечностях*.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто— нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто— мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке; редко— конкремент в уретре, почечный канальцевый ацидоз.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто— усталость; часто— лихорадка, астения, раздражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание; нечасто— гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности; редко— отек лица, кальциноз.
Со стороны лабораторно-инструментальных показателей: очень часто— снижение массы тела; часто— повышение массы тела*; нечасто— кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени; редко— снижение содержания бикарбонатов в сыворотке.
Социальные обстоятельства: нечасто— нарушение обучения.
* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.
Взаимодействие
Воздействие топирамата на концентрации других ПЭП
Одновременный прием топирамата с иными ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает воздействие на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, нужно следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у заболевших эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя дозировка топирамата 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.
Вальпроевая кислота: комбинированное использование топирамата и вальпроевой кислоты у заболевших, нормально переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с иными лекарствами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозировки топирамата.
Результаты взаимодействия с ПЭП представлены в таблице 1.
Таблица 1
Взаимодействие топирамата и других ПЭП
1 — изменение концентрации в плазме крови менее 10%;
#— повышение концентрации у отдельных пациентов;
$— снижение концентрации в плазме крови;
НИ— не исследовалось.
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозировки дигоксина его AUC в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание нужно уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС: не предлогается совместное использование топирамата с ЛС, угнетающими функции ЦНС, в т.ч. с алкоголем.
Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность лекарства также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия лекарства Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.
Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут не оказывал существенное воздействие на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг/сут— на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200–800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у заболевших, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У заболевших с маниакально-депрессивным психозом использование топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, но при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном использовании топирамата и лития надлежит контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном использовании топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозировки топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
При одновременном использовании топирамата и метформина отмечалось увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном использовании с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены лекарства Топирамат у пациентов, получающих метформин, надлежит тщательно мониторировать течение сахарного диабета.
При одновременном использовании пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения лекарства Топирамат и пиоглитазона надлежит тщательно контролировать течение сахарного диабета.
При использовании глибенкламида (5 мг/сут) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата нужно принимать во внимание возможное ФКВ и тщательно контролировать состояние заболевших для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты: надлежит избегать одновременного использования топирамата с лекарствами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными лекарствами
a— выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии;
1— отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);
b— при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;
НИ— не исследовалось.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не надлежит делить.
Для оптимального контроля припадков предлогается начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозировки. При использовании в роли монотерапии нужно учитывать возможное воздействие отмены сопутствующих ПЭП на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозировки предлогается снижать постепенно, уменьшая на 1/3 каждые 2 нед. При отмене ЛС, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что надлежит учитывать в проводимой терапии.
Монотерапия
Взрослые: в начале проведения монотерапии— по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25–50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая дозировка— 100–200 мг/сут, наибольшая суточная дозировка не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.
Дети: старше 6 лет при монотерапии в 1-ю нед лечения— по 0,5–1 мг/кг перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через бóльшие интервалы между повышениями дозировки. Величина дозировки и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей— 100 мг/сут, зависит от клинической эффективности (у детей 6–16 лет эта дозировка составляет около 2 мг/кг/сут).
Комбинированная терапия
Взрослые: при назначении в составе комбинированной терапии с иными противосудорожными ЛС у взрослых начальная дозировка— 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25–50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозировки. Минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг/сут, средняя суточная дозировка— 200–400 мг, кратность приема— 2 раза в сутки. Дозировки более 1600 мг/сут не изучены. Критерием подбора дозировки служит клинический результат и переносимость, у некоторых заболевших данный результат может быть достигнут при приеме лекарства 1 раз в сутки. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.
Дети: при назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная дозировка— 5–9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозировки начинают с 25 мг/сут (из расчета 1–3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу возможно увеличивать на 1–3 мг/кг в течение 1–2 нед и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозировки служит стабильный клинический результат и хорошая переносимость. Дневная дозировка до 30 мг/кг зачастую нормально переносится.
Профилактика мигрени
Рекомендуемая общая суточная дозировка— 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозировки 25 мг или меньше перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 нед. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При использовании дозировки более 100 мг/сут дополнительный результат в роли предупреждения мигрени не замечено.
Отмена лекарства
ПЭП, включая топирамат, надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму способность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50–100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25–50 мг при использовании лекарства Топирамат для предупреждения мигрени. У детей отмена— в течение 2–8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то предлогается осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде считается экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения Css в плазме крови может понадобиться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у заболевших с правильной функцией почек.
Как и при использовании других ПЭП, схема подбора дозировки лекарства Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (т.е. степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления Css топирамата в плазме крови для каждой дозировки может понадобиться более продолжительное время.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Для пациентов с умеренной (Cl креатинина менее 70 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная дозировка должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее надлежит на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Надлежит иметь в виду, что достижение Css потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозировки лекарства Топирамат.
Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная дозировка лекарства должна быть увеличена на 50%. Дополнительная дозировка делится на 2 ч. и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная дозировка может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат надлежит принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов коррекция дозировки не требуется.
Передозировка
Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, однако были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких ЛС, включая топирамат. Известен случай передозировки топирамата в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20–24 ч, и в дальнейшем через 3–4 дня— полному восстановлению.
Лечение: специфического антидота лекарства нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Нужно сразу же индуцировать рвоту и промыть желудок, повысить употребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ— наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам предлогается адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Особые указания
ПЭП, включая топирамат, надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то нужно осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозировки должна ориентироваться на клинический результат и учитывать то, что у заболевших с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозировки может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у заболевших с правильной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное понизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки. При использовании лекарства Топирамат наблюдается повышение частоты появления расстройств настроения (в т.ч. повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии. Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при использовании топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5% у пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и 0,2% у пациентов, получавших плацебо. Механизм появления этого риска неизвестен. При использовании топирамата надлежит проводить исследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов нужно рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом надлежит проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения. Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.
Нефролитиаз. У заболевших с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого нужно адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. семейный), гиперкальциурия, сопутствующая терапия лекарствами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек. Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс лекарства понижен.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушенной функцией печени Топирамат надлежит принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого лекарства.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При использовании топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное ВГД, а также возможен мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. В основном, симптомы появляются после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену лекарства Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения ВГД. Повышенное ВГД при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
Метаболический ацидоз. При использовании топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови считается следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный результат может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови зачастую слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в нечастых случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (в частности заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонатснижающий результат топирамата. Хронический метаболический ацидоз увеличивет риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и привести к замедлению темпа роста. Результат топирамата на рост и возможные осложнения со стороны костной системы у детей систематически не изучались.
При лечении топираматом надлежит проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, предлогается понизить дозу или прекратить прием лекарства.
Усиленное питание. Если больной теряет массу при приеме топирамата, то нужно рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
При терапии топираматом вероятно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с этим очень важно адекватное употребление жидкости, способное понизить риск побочных эффектов, в т.ч. нефролитиаза.
Лабораторные показатели. У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат оказывает слабое или умеренное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат воздействует на ЦНС и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения нужно соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг. В контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной, 10 шт. В банке полимерной, 100 шт. 1, 2, 3, 4, 5 контурных ячейковых упаковок или 1 банка в пачке из картона.
Производитель
ЗАО «АЛСИ Фарма».
Претензии принимаются производителем по адресу: 129272, Россия, Москва, Трифоновский туп., 3.
Тел.: (495) 787-70-55.
Адрес места производства: 610044, Россия, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, 53в.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Топирамат
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Топирамат
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
