Наименование: Вифенд (Vifend)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета.
1 фл. (3.4 г) вориконазол 200 мг.
Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD).
Клинико-фармакологическая группа
Противогрибковый продукт
Фармакологическое действие
Противогрибковый продукт широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., также патогенных грибов, ставших актуальными в в последствииднее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся продукт (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Распределение
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. При в/в введении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным на протяжении первых 24 ч. Если продукт назначают 2 в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция продукта, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства больных.
Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение продукта в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм и выведение
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при всем этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% больных азиатского происхождения и у 3-5% больных европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у больных с пониженным метаболизмом AUC вориконазола примерно в 4 раза выше, чем у гомозиготных больных с повышенным метаболизмом. У гетерозиготных больных с активным метаболизмом AUC вориконазола примерно в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы продукта.
После повторного в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (продукта с радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) совокупной дозы выводится на протяжении первых 96 ч в последствии в/в введения.
В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых больных одинакова, в связи с чем коррекция дозы при использовании у больных пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Связывание с белками плазмы сходно у заболевших с различной степенью почечной недостаточности. У больных с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2.5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени не оказывает влияние на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у больных с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет.
Показания к применению продукта
инвазивный аспергиллез;
тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
профилактика прорывных грибковых инфекций у больных с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).
Парентерально Вифенд вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч на протяжении 1-2 ч. Раствор нельзя вводить в/в струйно.
Взрослым Вифенд назначают в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.
Учитывая высокую биодоступность продукта при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.
Подбор дозы
При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг через 12 ч.
При непереносимости продукта в этой более высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг через 12 ч.
При одновременном использовании с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для в/в введения повышают до 5 мг/кг через 12 ч.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Коррекции режима дозирования у больных пожилого возраста не требуется.
При назначении Вифенда в виде инфузии надлежит учитывать, что у больных с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории больных Вифенд® надлежит назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при всем этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения надлежит обсудить возможность перехода на прием вещества вовнутрь.
Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
При остром повреждении печени с увеличением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы продукта не требуется, но надлежит контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
При циррозе печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности продукта.
Опыт применения продукта Вифенд у малышей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.
Для малышей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования продукта такой же, как для взрослых.
Правила приготовления раствора для инфузий
Флаконы предназначены для единоразового применения. Содержимое одного флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии, в результате получают готовый инфузионный раствор с концентрацией вориконазола от 0.5 до 5 мг/мл.
Стерильный лиофилизат не содержит консерванта и предназначен для единоразового применения. С микробиологической точки зрения продукт надлежит вводить немедленно. Восстановленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C в том случае, если раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.
Для разведения концентрата можно использовать следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения; сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) и сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) и 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) в 20 мэкв раствора хлорида калия для в/в введения; 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% раствор декстрозы (глюкозы) и 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.
Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, не известна.
Побочное действие
Наиболее распространенные побочные реакции: зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности продукта от возраста, расы или пола не выявлено.
Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при использовании продукта и, вероятно, связанные с проводимой терапией.
Критерии оценки частоты побочных реакций: очень часто — ≥10%; часто — от ≥1% до <10%; не часто – от ≥0.1% до <1%; очень не часто – от 0.01% до <0.1%.
Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; не часто – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков; очень не часто – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестаз; не часто – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень не часто – псевдомембранозный колит, печеночная кома. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более повышенными концентрациями в плазме крови или дозами продукта и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или в последствии ее коррекции) или при ее отмене. У больных с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола не часто отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).
Со стороны эндокринной системы: не часто – недостаточность коры надпочечников; очень не часто – гипертиреоз, гипотиреоз.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь; не часто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень не часто – ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема.
Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; не часто – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень не часто – лимфангит.
Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; не часто – гипохолестеринемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; не часто – артрит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; не часто – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, обморок; очень не часто – синдром Гийенна-Барре, окуломоторный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии.
Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; не часто – экзема, псориаз. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента надлежит тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений продукт надлежит отменить. Фотовосприимчивость развивается при долгом использовании продукта.
Со стороны органов чувств: часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); не часто – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень не часто – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах. Зрительные нарушения отмечаются часто (примерно у 30% затуманивание зрения, изменения цветового зрения, фотофобия), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно на протяжении 60 мин, легко выражены, не часто требуют прекращения лечения и не приводят к каким-или в последствиидствиям в отдаленном периоде. При повторном использовании отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии на протяжении 29 дней и полностью исчезали в последствии отмены вориконазола. Эффект более длительного (более 29 дней) применения продукта на зрительную функцию не установлен.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – увеличение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; не часто – увеличение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень не часто – некроз почечных канальцев.
Противопоказания к применению продукта
одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина;
одновременный прием сиролимуса;
одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;
одновременный прием с ритонавиром;
одновременный прием с эфавирензом;
одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);
высокая восприимчивость к компонентам продукта;
С осторожностью назначают продукт пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью, также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у малышей младше 2 лет не установлены.
Беременность и лактация
Адекватной информации о безопасности применения продукта при беременности нет. Вифенд® не надлежит использовать при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в больших дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не надлежит назначать в период лактации (грудного вскармливания), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превосходит риск.
Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом.
Применение при нарушениях функции печени
При остром повреждении печени с увеличением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы продукта не требуется, но надлежит контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
У больных с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности продукта.
Применение при нарушениях функции почек
Нет надобности в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек. При назначении Вифенда в виде инфузии надлежит учитывать, что у больных с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории больных Вифенд® надлежит назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при всем этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения надлежит обсудить возможность перехода на прием вещества вовнутрь.
Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Особые указания
Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей надлежит производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а потом при надобности скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной восприимчивостью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность заболевших, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать восприимчивость к этому продукту, не установлены.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у больных со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.
Гепатотоксичность
Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у заболевших с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У заболевших без каких-или факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят в последствии прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом надлежит регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени надлежит обсудить целесообразность прекращения терапии.
Нежелательные реакции со стороны почек
У тяжелых заболевших, получавших вориконазол и другие нефротоксические продукты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. В период применения продукта надлежит контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
Инфузионные реакции
При выраженных инфузионных реакциях надлежит обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда.
Дерматологические реакции
При прогрессировании дерматологических реакций продукт надлежит отменить. Пациенты, применяющие Вифенд®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
Фенитоин
При надобности совместного применения Вифенда и фенитоина надлежит тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Рифабутин
При надобности совместного применения Вифенда и рифабутина надлежит тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Вифенда у малышей младше 2 лет не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку продукт может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.
Передозировка
Лечение: антидот не известен, при надобности проводят симптоматическую терапию, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол и SBECD выводятся при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин и 55 мл/мин соответственно. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно увеличение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Комбинации, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови
При одновременном использовании с рифампицином (индуктор CYP450) в дозе 600 мг/ Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).
При совместном использовании с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).
Комбинации, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола
При совместном использовании с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) в дозе 400 мг 2 Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно.
Ранитидин в дозе 150 мг 2 при совместном использовании не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
Эритромицин (ингибитор CYP3A4) при использовании в дозе 1 г 2 и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз/ не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно увеличение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
Комбинации противопоказаны
При одновременном использовании вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное увеличение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.
При совместном использовании вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг единоразово) на 556% и 1014% соответственно.
При одновременном использовании вориконазол может вызывать увеличение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма.
Комбинации, при использовании которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз продуктов
При совместном использовании у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается увеличением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при надобности увеличить его дозу.
При совместном использовании вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг единоразово) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу в последствииднего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при надобности увеличить его дозу.
Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2) и варфарина (30 мг 1 раз/) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Вориконазол при совместном использовании может вызывать увеличение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим продукты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
При совместном использовании вориконазол может вызывать увеличение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их использовании необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном использовании возможно увеличение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их использовании рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном использовании возможно увеличение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном использовании этих продуктов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
При совместном использовании вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Комбинации, при использовании которых не требуется коррекция доз продуктов
Вориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг единоразово, на 11% и 34% соответственно.
При одновременном использовании вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 мг 1 раз/
При совместном использовании вориконазол не дает воздействия на Cmax и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 г.
Двустороннее взаимодействие
При одновременном использовании с Вифендом эфавиренз (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/ в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола примерно на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь через 12 ч в первый день, потом 200 мг внутрь через 12 ч на протяжении 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза примерно на 38% и 44% соответственно (данная комбинация противопоказана).
При совместном использовании фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/, снижает Cmax и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2) повышает Cmax и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при надобности совместного применения надлежит тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).
При совместном использовании рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/ снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/) на 69% и 78% соответственно. При совместном использовании с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2). При использовании вориконазола в дозе 400 мг 2 Сmax и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 Вориконазол в дозе 400 мг 2 повышает Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).
При совместном использовании в дозе 40 мг 1 раз/ омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола надлежит уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 не оказывает существенного влияния на величину Cmax и AUC вориконазола, а вориконазол не оказывает влияние на Cmax и AUC индинавира.
При одновременном использовании с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) надлежит тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.
При совместном использовании вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) надлежит учитывать, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Вориконазол, в свою очередь, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном использовании вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы заболевших надлежит наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Фармацевтическое взаимодействие
4.2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузии несовместим с инфузионным раствором вориконазола.
Инфузию вориконазола не надлежит проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными препаратами, включая продукты для парентерального питания. Однако Вифенд® может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера. Одновременно с введением вориконазола не надлежит проводить инфузии продуктов крови и растворов электролитов.
Данный продукт не надлежит смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением перечисленных в правилах для приготовления инфузионного раствора.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C. Период — 3 года.
Восстановленный раствор для инфузий надлежит хранить при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч.
Внимание!
Перед применением медикамента «Вифенд (Vifend)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Вифенд (Vifend)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
