Наименование: Вирасепт (Viracept)
Форма выпуска, состав и пачка
Порошок для приема внутрь 1 г — нелфинавир (в форме мезилата) 50 мг.
Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб. — нелфинавир 250 мг
Клинико-фармакологическая группа
Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС95) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (примерно, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),зальцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности в последствиидних.
Эффективность
Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными продуктами сокращает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных больных. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.
Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности
In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной восприимчивостью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, восприимчивость которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда заболевших сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, или не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), или наблюдались очень не часто (L90М). Анализ аминокислотной в последствиидовательности генов протеазы, полученных от заболевших, взятых методом случайной выборки и на протяжении периода до 16 недель получавших или монотерапию нелфинавиром, или нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).
Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти продукты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro восприимчивость шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех заболевших, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число продуктов = 2.9) и нелфинавиром, примерно, на протяжении 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 заболевших (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.
После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (примерно, сменив по 4.4 продукта) и ингибиторы протеазы (по 2 продукта), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных заболевших, при всем этом существенных различий между ними не обнаружено.
Всасывание
После единоразового или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нелфинавира во время еды Cmax продукта в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через через 8 ч на протяжении 28 дней (равновесное состояние) Cmax в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) — 1-3 мкг/мл. После единоразового приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность продукта не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается в пределах 78% перорально принятой дозы.
При приеме продукта во время еды его Cmax в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем в последствии приема натощак. Увеличение плазменных концентраций в последствии приема продукта во время еды не зависело от содержания жира в пище.
Распределение
У человека и животных расчетный Vd (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, единоразовое введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако invitroпревышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС95). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.
Метаболизм
После единоразового перорального приема 750 мг 14С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит invitroобладает такой же противовирусной активностью, как и исходный продукт. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.
Выведение
Показатели перорального клиренса в последствии единоразового (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей 14С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом — в виде неизмененного нелфинавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У малышей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах в пределах 25-30 мг/кг 3 во время еды позволяет достичь Css в плазме, аналогичных таковым у взрослых заболевших, получающих по 750 мг 3
Показания к применению продукта
комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и малышей, вместе с противоретровирусными продуктами из группы нуклеозидных аналогов.
Режим дозирования
Таблетки и порошок Вирасепта надлежит принимать во время еды.
Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таблетки 250 мг) 3 внутрь.
Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.
Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.
Нарушение функции печени и почек
В настоящее данных по этим категориям заболевших еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.
Побочное действие
Безопасность Вирасепта оценивалась у заболевших, получавших продукт в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.
В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с продуктом):
Со стороны кожных покровов: сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.
Лабораторные изменения: уменьшение количества нейтрофилов, увеличение активности креатинкиназы.
Вне клинических исследований, в ходе применения продукта в повседневной практике, не часто отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.
У некоторых заболевших комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, также усилением спонтанных кровотечений у заболевших гемофилией.
Противопоказания к применению продукта
одновременный прием продуктов с узким терапевтическим окном, являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадином, астемизолом, цизапридом, амиодароном, хинидином, триазоламом, мидазоламом и производными спорыньи);
высокая восприимчивость к нелфинавиру или любому наполнителю, входящему в состав продукта.
Беременность и лактация
В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к продукту, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с продуктом, не наблюдалось.
Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт надлежит назначать при беременности только в исключительных случаях.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить малышей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.
Применение при нарушениях функции печени
Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли пооказывает влияние на концентрации нелфинавира в плазме.
Особые указания
Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.
С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли пооказывает влияние на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у малышей младше 2 лет не установлена.
Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у заболевших гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а потом возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, заболевших гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.
У заболевших, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих заболевших имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения продуктов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.
При физикальном осмотре заболевших надлежит обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные в последствиидствия, в т. ч. увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при всем этом может потребоваться коррекция дозы продуктов.
Передозировка
Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся продукт удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося продукта целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества продукта из крови.
Лекарственное взаимодействие
Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных продуктов, которые сами метаболизируются при помощи CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.
Другие противоретровирусные продукты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особо зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустакой желудок, Вирасепт надлежит принимать во время еды через 1 ч в последствии диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих продуктов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при всем этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.
Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.
Другие ингибиторы протеазы
Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма некординальному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.
Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира — на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.
Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира — в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3, коррекция дозы не требуется.
Индукторы ферментов метаболизма
Рифампин сокращает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными продуктами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу в последствииднего нужно уменьшить наполовину.
Ингибиторы ферментов метаболизма
Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих продуктов не требуется. С учетом метаболических особостей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.
Другие возможные взаимодействия
Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не надлежит назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не надлежит назначать одновременно и с этими продуктами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не надлежит использовать вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях заболевших нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих продуктов.
Оральные контрацептивы
Прием Вирасепта по 750 мг 3 и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона — на 18%. Следует рассмотреть вопрос о использовании других мер контрацепции.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Хранить в недоступном для малышей месте.
Хранить в оригинальной пачке при температуре не выше 30°С.
Перед применением медикамента «Вирасепт (Viracept)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Вирасепт (Viracept)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
