Наименование: ЗАВЕДОС® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Идарубицин — это антрациклин, который встраивается между нитями ДНК, взаимодействует с ферментом топоизомеразой II и подавляет синтез нуклеиновых кислот.
Модификация молекулы антрациклина в 4-м положении предоставляет соединению высокую липофильность, что приводит к повышению частоты захвата молекулы клетки по сравнению с доксорубицином и даунорубицином.
Было показано, что идарубицин имеет более высокую активность по сравнению с даунорубицином и считается эффективным препаратом для лечения лейкемии и лимфомы у мышей при в/в и пероральном введении. Исследования in vitro на устойчивых к воздействию антрациклинов клетках мышей и человека показали, что для идарубицина характерны менее высокие уровни перекрестной резистентности по сравнению с доксорубицином и даунорубицином. Результаты исследований кардиотоксичности на животных показывают, что для идарубицина характерен более высокий терапевтический индекс, чем для даунорубицина и доксорубицина. В экспериментальных моделях in vitro и in vivo была продемонстрирована противоопухолевая активность основного метаболита лекарства — идарубицинола. Введение крысам идарубицинола в дозах, эквивалентных дозам неизмененного лекарства, сопровождалось очевидно меньшей кардиотоксичностью по сравнению с аналогичными дозами идарубицина.
Исследования in vitro показали, что для исследуемого лекарственного средства характерно не менее 95% связывания с белками плазмы крови. Надлежит учитывать этот факт при изучении возможности применения этого лекарства в комбинации с иными.
Фармакокинетика. Капсулы. После перорального применения лекарства пациентам с правильной функцией почек и печени идарубицин быстро абсорбируется с пиком концентрации в плазме крови через 2–4 ч, препарат выводится из системы циркуляции с периодом полувыведения (Т½) в плазме крови в пределах 10–35 ч и экстенсивно метаболизируется в активный метаболит идарубицинол, который выводится из системы циркуляции медленнее, с Т½ в пределах 33–60 ч. Выводится с желчью и почками, главным образом в форме идарубицинола, экскреция с мочой достигает 1–2% принятой дозировки в форме неизмененного лекарства и до 4,6% в форме идарубицинoла.
Средние значения биодоступности установлены в диапазоне 18–39% (индивидуальная вариабельность значений, зафиксированная в исследованиях, находилась в пределах 3–77%), тогда как средние значения, вычисленные для данных по активному метаболиту, идарубицинoлу, несколько выше 29–58%; пределы 12–153%).
Исследования внутриклеточных (в ядерных формах клеток крови и костного мозга) концентраций лекарства у пациентов с лейкозами продемонстрировали быстрый клеточный захват лекарства, почти одновременно с его появлением в плазме крови. Концентрации идарубицина и идарубицинoла в ядерных формах клеток крови и костного мозга более чем в 200 раз превышали их концентрации в плазме крови.
Скорость выведения идарубицина и идарубицинoла из плазмы крови и из клеток были практически одинаковыми.
Р-р. У пациентов с правильной функцией почек и печени идарубицин после в/в введения выводится из системного кровообращения (терминальный T½ из плазмы крови в пределах 11–25 ч) и интенсивно метаболизируется с образованием активного метаболита идарубицинола, который медленно выводится из плазмы крови (T½ меняется в пределах от 41 до 69 ч). Препарат выводится с желчью и почечным путем в основном в форме идарубицинола.
Исследования клеточных культур ядросодержащих клеток крови и костного мозга, полученных у пациентов с лейкемией, показали, что пиковые концентрации идарубицина в клетках наступают через несколько минут после инъекции лекарства. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга превышают концентрации в плазме крови более чем в 100 раз. Идарубицин выводится из плазмы крови и из клеток где-то с одинаковой скоростью, и терминальный T½ составляет приблизительно 15 ч. Конечный T½ идарубицинола из клеток составляет приблизительно 72 ч.
Фармакокинетика в особых популяциях
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетика идарубицина у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью полностью не изучена. Ожидается, что у пациентов с умеренно выраженной и тяжелой функциональной печеночной недостаточностью метаболизм идарубицина может нарушаться и приводить к повышению системного уровня лекарства в крови. Фармакокинетика идарубицина также может нарушаться при почечной недостаточности. Таким образом, надлежит рассмотреть целесообразность снижения дозировки лекарства у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью. Использование идарубицина у пациентов с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью противопоказано.
Доклинические данные по безопасности. Идарубицин проявлял генотоксические свойства в большинстве проведенных тестов in vitro и in vivo. Идарубицин при в/в введении проявлял канцерогенное воздействие, репродуктивную токсичность, эмбриотоксическое и тератогенное воздействие у крыс.
По поводу влияния на сердце подострые исследования и изучение кардиотоксичности указывают на то, что идарубицин при в/в введении оказывал незначительное или умеренное кардиотоксическое воздействие только при использовании в летальных дозах, тогда как доксорубицин и даунорубицин вызывали выраженное повреждение миокарда при использовании в нелетальных дозах.
Состав и форма выпуска
капс. 10 мг фл., №1
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, глицерила пальмитостеарат.
№ UA/4792/02/01 от 15.02.2010 до 15.02.2015
лиофил. д/р-ра д/инф 5 мг фл., №1
Прочие ингредиенты: лактоза.
№ UA/9322/01/01 от 20.11.2013 до 20.11.2018
Показания
капсулы. Для индукции ремиссии у раньше не леченых или рефрактерных к лечению пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом (ГНЛЛ) при рецидивах заболевания, когда в/в введение не может быть применено (по медицинским, психологическим или социальным причинам);
прогрессирующий рак молочной железы после неэффективной базисной терапии без применения в ее составе антрациклинов.
Р-р. Для лечения острой нелимфобластной лейкемии у взрослых, для индукции ремиссии у пациентов, раньше не получавших лечения, или с рецидивами или рефрактерным течением заболевания. Как препарат второй линии для терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза у взрослых и детей.
Заведос возможно использовать в схемах комбинированного лечения, сочетая с иными цитотоксическими лекарствами.
Применение
капсулы. При пероральном использовании Заведос может использоваться в сочетании с иными противоопухолевыми лекарствами.
Капсулы надлежит принимать целиком, не раскусывая, не рассасывая и не разжевывая их, запивая малым количеством воды. Капсулы идарубицина возможно принимать с пищей.
Взрослым при остром нелимфоцитарном лейкозе прописывают из расчета 30 мг/м2 1 раз в сутки в течение 3 сут в роли монотерапии или 15–30 мг/м2 1 раз в сутки в течение 3 сут в сочетании с иными химиотерапевтическими средствами.
Для лечения прогрессирующего рака молочной железы в случае монотерапии Заведос прописывают в дозе 45 мг/м2 однократно или в течение 3 сут по 15 мг/м2 1 раз в сутки; курс лечения повторяют каждые 3–4 нед в зависимости от темпов восстановления гематологических показателей. Если Заведос прописывают в сочетании с иными химиотерапевтическими средствами, его дозировка составляет 35 мг/м2 однократно.
Но при использовании всех этих схем дозирования надлежит учитывать гематологический статус пациента и дозировки других цитотоксических средств, применяемых в комбинации с идарубицином.
Использование у заболевших с нарушением функции печени и почек. Отсутствие достаточного количества клинических данных не позволяет предоставить специфических рекомендаций по коррекции дозировки лекарства у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, надлежит рассмотреть целесообразность снижения дозировки у пациентов с уровнем билирубина и/или креатинина в сыворотке крови, превышающих 2,0 мг% .
Идарубицин не надлежит назначать пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью.
Р-р. Дозировка. Исключительно для в/в применения. Препарат не предназначен для интратекального введения. Расчет дозировки проводить, учитывая площадь поверхности тела.
Острая нелимфобластная лейкемия
Взрослые. 12 мг/м2/сут ежедневно в течение 3 дней в комбинации с цитарабином или 8 мг/м2/сут ежедневно в течение 5 дней по отдельности или в комбинации с иными лекарствами.
Острый лимфобластный лейкоз
Взрослые. При использовании в виде монотерапии рекомендуемая дозировка составляет 12 мг/м2 в/в ежедневно в течение 3 дней.
Дети. При использовании в виде монотерапии рекомендуемая дозировка составляет 10 мг/м2 в/в ежедневно в течение 3 дней.
Вместе с тем все эти схемы дозирования должны учитывать гематологический статус пациента и дозирования других цитотоксических препаратов в случае комбинированного применения с иными лекарственными средствами.
Пациентам, у которых развился тяжелый мукозит, надлежит отложить начало второго цикла терапии до полного исчезновения проявлений токсического воздействия. Также предлогается уменьшить дозу лекарства на 25%.
Способ применения. В/в введение. Восстановленный р-р лекарства Заведос нужно вводить исключительно в/в. Надлежит вводить медленно, в течение 5–10 мин, в систему для в/в инфузий, через которую в организм пациента свободно поступает 0,9% р-р натрия хлорида. Препарат не предлогается вводить с помощью обычной инъекции из-за риска его попадания за пределы сосуда, что может произойти даже при условии адекватного поступления крови в шприц при аспирации иглой.
Противопоказания
гиперчувствительность к идарубицину или к другим компонентам лекарства, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; тяжелое поражение функции почек или печени, тяжелая сердечная недостаточность, инфекции, не поддающиеся контролю, тяжелая кардиомиопатия. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые аритмии, персистирующая миелосупрессия, предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами идарубицина и/или иными антрациклинами и антрацендионами.
Побочные эффекты
частоту появления побочных реакций определяли согласно такой условной шкале: очень часто ≥1/10; часто: ≥1/100–<1/10; нечасто ≥1/1000–<1/100; редко ≥1/10 000–<1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна (запрещено оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; нечасто — сепсис, септицемия.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — вторичная лейкемия (острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром).
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: очень часто — анемия, тяжелая лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна — панцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.
Эндокринные заболевания: очень часто — анорексия; нечасто — дегидратация.
Со стороны обмена веществ и трофики: нечасто — гиперурикемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: редко — внутримозговое кровоизлияние.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, синусовая тахикардия, тахиаритмия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатии (перечень родственных признаков и симптомов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), локальный флебит, тромбофлебит, кровотечение; нечасто — аномалии на ЭКГ (в частности неспецифические изменения сегмента ST), инфаркт миокарда, шок; очень редко — перикардит, миокардит, блокада и блокада ножки пучка Гиса, тромбоэмболия, приливы.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, рвота, мукозит/стоматит, диарея, боль в животе или чувство жгучей боли; часто — кровотечение в ЖКТ, кишечные колики; нечасто — эзофагит, колит (в том числе, тяжелый энтероколит/нейтропенический энтероколит с перфорацией); очень редко — эрозии или язвы желудка.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности ферментов печени и уровня билирубина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь, зуд, повышенная чувствительность кожи («ремиссия побочных эффектов лучевой терапии»); нечасто — гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница, воспаление подкожной клетчатки (это явление может иметь тяжелое течение), некроз тканей; очень редко — акральная эритема; частота неизвестна — локальная реакция.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения лекарства.
Общие расстройства: очень часто — лихорадка, головная боль, озноб.
Описание некоторых побочных реакций
Со стороны системы кроветворения: наиболее тяжелой побочной реакцией, которая сопровождает лечение идарубицином, была выраженная миелосупрессия. Одновременно это состояние нужно для эрадикации лейкозных клеток (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кардиотоксичность: застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая угрожает жизни, считается тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной действием антрациклинов, и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующую токсичность лекарства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Воздействие на пищеварительный тракт: стоматит и, в тяжелых случаях, образование язв слизистых оболочек, дегидратация вследствие тяжелой рвоты и диареи, риск перфорации толстой кишки.
Реакции в месте введения лекарства: флебит/тромбофлебит и меры предупреждения были описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Непреднамеренное введение лекарства за пределы сосудов может привести к боли, тяжелому воспалению подкожной клетчатки и некрозу тканей.
Другие нежелательные реакции: гиперурикемия.
Профилактика симптомов с помощью гидратации пациента, подщелачивание мочи и профилактиа с помощью аллопуринола может минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Особые указания
общие. Идарубицин надлежит вводить только под наблюдением врача, с опытом проведения цитотоксической химиотерапии. Это гарантирует возможность проведения неотложной и эффективной терапии тяжелых осложнений заболевания и/или лечения (в частности кровотечение, генерализованные инфекции).
Перед тем как начинать лечение идарубицином, больной должен выздороветь после токсических последствий предыдущего цикла химиотерапии (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).
Токсическое действие на систему крови. Идарубицин осуществляет мощное угнетающее действие на костный мозг. У пациентов, которые получают терапевтические дозировки этого лекарства, будет развиваться тяжелая миелосупрессия.
Перед началом и в течение каждого цикла лечения идарубицином надлежит проводить оценку показателей системы крови, в том числе определять развернутую лейкоцитарную формулу.
Токсическое действие идарубицина на систему крови в основном выражается в виде дозозависимой обратимой лейкопении и/или гранулоцитопении (нейтропении). Эти явления чаще встречаются в роли проявлений острой дозолимитирующей токсичности лекарства.
Лейкопения и нейтропения зачастую носят тяжелый характер. Также вероятно развитие тромбоцитопении и анемии. Количество нейтрофилов и тромбоцитов достигает минимума зачастую через 10–14 дней после введения лекарства, но в течение 3-й недели эти показатели зачастую возвращаются к норме.
Сообщалось о летальных случаях из-за инфекций и/или кровотечения во время фазы тяжелой миелосупрессии.
К клиническим последствиям тяжелой миелосупрессии относятся повышение температуры тела, инфекции, сепсис или септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. При развитии фебрильной нейтропении рекомендовано проводить лечение путем в/в введения антибиотиков.
Вторичная лейкемия. У пациентов, получавших лечение антрациклинами (в том числе идарубицином), описаны случаи развития вторичной лейкемии (с предлейкозной фазой или без нее). Вторичная лейкемия чаще возникает в случаях, когда такие препараты прописывают в сочетании с антинеопластическими агентами, повреждающими ДНК, когда больные получают интенсивный предварительный курс лечения цитотоксическими лекарствами или в случаях повышения дозировки антрациклинов. Скрытый период развития такой лейкемии может составлять от 1 до 3 лет.
Действие на функцию сердца. Лечение антрациклинами сопровождается риском развития кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острая токсичность) или поздних (отсроченная токсичность) проявлений.
Ранние проявления (острая токсичность). К ранним проявлениям кардиотоксичности идарубицина относят в основном синусовую тахикардию и/или изменения на ЭКГ (в частности неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т). Также сообщалось о случаях развития тахиаритмии (в том числе желудочковых экстрасистол и желудочковой тахикардии), брадикардии, AV-блокады и блокады ножки пучка Гиса. Эти эффекты зачастую не являются предвестниками дальнейшего развития проявлений поздней токсичности, редко являются важными с клинической точки зрения и, в основном, не становятся причиной отмены лечения идарубицином.
Поздние проявления (отсроченная токсичность). Проявления отсроченной кардиотоксичности появляются зачастую в конце цикла лечения или в пределах 2–3 мес после окончания цикла; но также описаны случаи развития токсичности через несколько месяцев или даже лет после завершения терапии. Отсроченная кардиомиопатия выражается в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или таких признаков и симптомов ЗСН, как одышка, отек легких, постуральные отеки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, накопления плевральной жидкости и ритм галопа. Также были описаны такие подострые случаи, как перикардит/миокардит. ЗСН, угрожающая жизни, считается наиболее тяжелой формой вызванной действием антрациклинов кардиомиопатии и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующую токсичность лекарства.
Пределы кумулятивной дозировки для идарубицина при пероральном или в/в введении не определены. Одновременно у 5% пациентов, получавших препарат в/в в кумулятивных дозах от 150 до 290 мг/м2, было описано развитие кардиомиопатии, связанной с применением идарубицина. Имеющиеся данные о заболевших, получавших лечение идарубицином перорально в общих кумулятивных дозах до 400 мг/м2, свидетельствуют о низкой вероятности развития кардиотоксичности.
В целях сведения к минимуму риска тяжелого поражения сердца перед началом лечения идарубицином надлежит провести оценку функции сердца и контролировать ее в течение курса терапии. Риск возможно уменьшить путем регулярного контроля значений ФВЛЖ в ходе лечения и немедленного его прекращения при первых признаках нарушения функций сердца. Оптимальным количественным методом повторных исследований сердечной функции (оценка фракции выброса левого желудочка) считается многоканальная радионуклидная ангиография (MUGA) или эхокардиография (эхоКГ). Проведение оценки основных функциональных показателей сердца с помощью ЭКГ, MUGA и эхоКГ особенно предлогается у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности. Повторные MUGA и эхоКГ определения фракции выброса левого желудочка должны применяться у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозировки антрациклинов. Методика, которая выбрана для оценки, должна применяться и далее для дальнейшего наблюдения.
К факторам риска развития кардиологической токсичности относятся заболевания сердечно-сосудистой системы активного или латентного течения, лучевая терапия участка средостения или околосердечного участка в анамнезе или проведение такой лучевой терапии одновременно с лечением, наличие в анамнезе курсов терапии иными антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное использование препаратов, которые способны подавлять сократительную возможность сердца или кардиотоксических лекарственных средств (в частности трастузумаба). Антрациклины, в том числе идарубицин, возможно назначать в комбинации с иными кардиотоксическими лекарствами только при условии тщательного контроля функции сердца пациента. У заболевших, принимающих антрациклины после завершения курса лечения иными кардиотоксическими лекарствами, особенно с длинным Т½ (в частности трастузумаб), также может сохраняться увеличенный риск развития кардиотоксичности. Т½ трастузумаба составляет где-то 28,5 дня. Этот препарат может оставаться в системе кровообращения до 24 нед. Таким образом, по возможности надлежит избегать назначения курсов лечения на основе антрациклинов в течение первых 24 нед после окончания терапии трастузумабом. При применении антрациклинов до 24 нед после прекращения применения трастузумаба предлогается тщательный мониторинг сердечной функции. Мониторинг функциональных показателей сердца должен быть особенно тщательным у заболевших, получающих высокие кумулятивные дозировки и имеющих указанные факторы риска. Но идарубицин может оказывать кардиотоксическое действие и при применении в низких кумулятивных дозах у пациентов с/без наличия факторов риска. Токсическое действие идарубицина и других антрациклинов или антрацинедионов может добавляться.
Считается, что младенцы и дети более чувствительны к кардиотоксическому действию антрациклинов, поэтому им требуется проведение долгосрочной периодической оценки функционального состояния сердца.
Действие на функцию печени и почек. Поскольку работа печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, нужно до начала и во время лечения проводить стандартные клинические лабораторные анализы для оценки функции печени и почек (используя в роли индикаторов уровни билирубина и креатинина в плазме крови). В ряде исследований III фазы лечение было противопоказано при условии, что уровень билирубина и/или креатинина в плазме крови превышает 2 мг%. Уменьшение дозировки других антрациклинов на 50% зачастую используют, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,2–2 мг%.
Действие на пищеварительный тракт. Идарубицин вызывает рвоту. На ранних этапах после введения лекарства часто развивается мукозит (в основном в форме стоматита, эзофагит менее распространен). В случае тяжелого течения мукозит может через несколько дней прогрессировать с образованием язв слизистой оболочки. У большинства пациентов это нежелательное явление исчезает до начала 3-й недели терапии.
У пациентов, перенесших острую лейкемию, с иными заболеваниями в анамнезе, или принимавших препараты с известной возможностью вызывать осложнения со стороны ЖКТ, на фоне приема идарубицина иногда возникали серьезные явления со стороны ЖКТ (в частности перфорация или кровотечение). Для пациентов с заболеванием ЖКТ в активной стадии, которое сопровождается повышенным риском кровотечения и/или перфорации, врач должен взвесить пользу от перорального применения идарубицина и риски, с которыми связано такое лечение.
Явления в месте инъекции. В результате инъекции в мелкие сосуды или многократных инъекций в один и тот же сосуд может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендованных процедур введения лекарства может свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита.
Экстравазация. Попадание идарубицина за пределы сосудов при в/в введении может привести к возникновению местной боли, тяжелого поражения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроза. В случае возникновения признаков или симптомов экстравазации при в/в введении идарубицина надлежит срочно прекратить введение лекарства.
Для предупреждения или уменьшения площади поражения тканей при экстравазации возможно использовать дексразоксан.
Синдром лизиса опухоли. Идарубицин может спровоцировать гиперурикемию вследствие интенсивного катаболизма пуринов, которым сопровождается быстрый лизис опухолевых клеток под действием лекарственного лекарства (синдром распада опухоли). После начала терапии нужно проводить оценку уровней мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация пациента, подщелачивание мочи и профилактика наступления гиперурикемии с помощью аллопуринола может свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Иммуносупрессивные эффекты/повышенная склонность к инфекциям. Введение пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие влияния препаратов химиотерапии (в том числе идарубицина) живых или живых аттенуированных вакцин (в частности вакцины желтой лихорадки) может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Надлежит избегать проведения вакцинации больным, принимающим идарубицин, живыми вакцинами. Допускается использование убитых или инактивированных вакцин, но ответ на них может быть ослабленным.
Действие на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим лечение идарубицином, предлогается принимать меры контрацепции в течение всего курса лечения, а также в случае необходимости и при наличии такой возможности надлежит проконсультироваться по поводу консервации спермы в связи с возможностью наступления необратимого бесплодия вследствие терапии (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Другие. Как и при применении других цитотоксических препаратов, использование идарубицина в отдельных случаях сопровождалось развитием тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии.
Это лекарственное средство не надлежит принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактозы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.
В течение 1–2 дней после введения препарат может вызывать покраснение мочи, о чем надлежит предупредить пациентов.
Использование в период беременности и кормления грудью
Нарушение фертильной функции. Идарубицин может индуцировать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. По этой причине мужчинам, получающим лечение идарубицином, нужно использовать эффективные методы контрацепции в течение первых 3 мес после окончания терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Беременность. Эмбриотоксический потенциал идарубицина был продемонстрирован в исследованиях in vitro и in vivo. Вместе с тем не было проведено адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля, в которых изучали бы использование лекарства в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста надлежит рекомендовать во время лечения избегать беременности и принимать соответствующие меры контрацепции, рекомендованные врачом.
Идарубицин в период беременности надлежит назначать только в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Пациентку надлежит проинформировать о таком риске. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, надлежит в случае необходимости и наличия такой возможности рекомендовать сначала пройти генетическую консультацию.
Кормление грудью. На сегодня неизвестно, проникает идарубицин или его метаболиты в грудное молоко. Во время лечения препаратом надлежит прекратить кормление грудью.
Дети. Для лечения рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей как препарат второй линии лечения.
Считается, что младенцы и дети более чувствительны к кардиотоксическому действию антрациклинов, поэтому они нуждаются в проведении долгосрочной периодической оценки функционального состояния сердца.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Систематическая оценка влияния идарубицина на возможность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводилась.
Особые меры безопасности. В связи с токсической природой идарубицина сформулированы следующие рекомендации:
- с препаратом должны работать исключительно сотрудники, прошедшие обучение по безопасному обращению с подобными веществами;
- надлежит отстранить беременных сотрудников от работы с данным препаратом;
- персоналу, который работает с препаратом Заведос, нужно надевать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;
- все материалы, которые использовались во время введения лекарства или уборки (включая перчатки), нужно сложить в пакеты для утилизации особо опасных отходов путем сжигания при высоких температурах;
- восстановленный р-р считается гипотоническим, поэтому нужно соблюдать описанную ниже процедуру введения.
Для получения р-ра 1 мг/мл для в/в инъекций препарат нужно развести в 5 мл воды для инъекций. Восстановленный р-р прозрачный, красно-оранжевого цвета, фактически не содержит видимых невооруженным глазом механических частиц.
В случаях проливания или протекания лекарственного средства поверхность сначала надлежит обработать разведенным р-ром гипохлорита натрия (1% свободного хлора), желательно путем смачивания, а затем водой. Все материалы, которые использовались для очистки, нужно утилизировать, как указано выше.
При случайном контакте с кожей и глазами надлежит срочно промыть этот участок большим количеством воды или р-ра бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью. Неиспользованные остатки р-ра надлежит утилизировать.
Взаимодействия
идарубицин считается мощным миелосупрессором, поэтому комбинированные режимы химиотерапии, в состав которых входят другие препараты с аналогичным механизмом действия, могут оказывать аддитивный результат угнетения функций костного мозга (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Изменения функции печени или почек, вызванные сопутствующими лекарственными средствами, могут влиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность идарубицина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Использование идарубицина в комбинированных курсах химиотерапии одновременно с иными потенциально кардиотоксическими лекарствами, а также одновременный прием с идарубицином других препаратов, действующих на функцию сердца (в частности блокаторов кальциевых каналов), требует проведения мониторинга функции сердца в течении всего курса лечения.
В случае проведения лучевой терапии одновременно с курсом терапии идарубицином или за 2–3 нед до начала курса возможна суммация миелосупрессивного эффекта.
Не предлогается одновременно с идарубицином вводить живые аттенуированные вакцины (в частности вакцину желтой лихорадки) из-за риска системной патологии с потенциально летальным исходом. Этот риск повышается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. По возможности надлежит применять инактивированные вакцины.
При одновременном назначении пероральных антикоагулянтов и препаратов для противоопухолевой химиотерапии предлогается контролировать показатели международного нормализованного соотношения чаще, чем зачастую, в связи с невозможностью исключения риска их взаимодействия.
Циклоспорин A: комбинированное использование циклоспорина A в виде отдельного хемосенсибилизатора у пациентов с острой лейкемией приводит к значительному повышению AUC идарубицина (в 1,78 раза) и идарубицинола (в 2,46 раза). Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. У некоторых пациентов может потребоваться коррекция дозировки лекарства.
Передозировка
очень высокие дозировки идарубицина способны вызвать развитие проявлений острой токсичности со стороны миокарда в течение первых 24 ч и тяжелой миелосупрессии в течение 1–2 нед. Даже через несколько месяцев после передозировки антрациклинами вероятно развитие отсроченной сердечной недостаточности.
Надлежит контролировать состояние пациентов, получавших идарубицин перорально, в связи с риском желудочно-кишечного кровотечения и тяжелых поражений слизистой оболочки.
Условия хранения
капсулы. при температуре не выше 25 °C.
Р-р. Не требует специальных условий хранения.
Р-р лекарства химически стабилен в течение не более 48 ч, если его хранить при температуре 2–8 °С, и 24 ч при температуре (20–25 °С); но согласно правилам, установленным в фармацевтической практике, р-р не надлежит хранить более 24 ч при температуре 2–8 °С.
Лекарственное средство не содержит антибактериальных консервантов. Таким образом, если невозможно гарантировать асептичность условий приготовления р-ра, препарат надлежит готовить срочно перед введением и утилизировать неиспользованные остатки.
