Наименование: Програф
Действующее вещество
Такролимус* (Tacrolimus*)
АТХ
L04AD02 Такролимус
Фармакологическая группа
- Иммунодепрессант группы макролидов [Иммунодепрессанты]
Состав и форма выпуска
в ампулах бесцветного прозрачного стекла (USP тип I) по 1 мл, в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1 упаковка.
в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.
в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.
в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный раствор.
Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка— непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке и «[f]607» на корпусе. Содержимое капсул— белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка— непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке и «[f]617» на корпусе. Содержимое капсул— белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые, размером №4, корпус и крышечка— непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке и «[f]657» на корпусе. Содержимое капсул— белый порошок.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию лекарства. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предупреждая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус считается высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, как правило, отвечают за отторжение трансплантата, уменьшает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции считается верхний отдел ЖКТ.
Концентрации (Сmax) такролимуса в крови достигают пика где-то через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:
После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) лекарства пациентами с трансплантатом печени у большинства заболевших равновесные концентрации Прографа® достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение AUC (27%), Сmax (50%) и увеличение Tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении лекарства с пищей снижались скорость и степень абсорбции Прографа®.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию Прографа®.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями лекарства в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней лекарства в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия лекарства.
Распределение
Распределение такролимуса после в/в введения лекарства человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, как правило с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет где-то 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус считается препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям лекарства в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/ч и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса где-то в 2 раза выше, чем у взрослых заболевших с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T1/2 из цельной крови составляет где-то 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T1/2 в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
При применении моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4).
Экскреция
После в/в и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного лекарства выводилось с фекалиями. Где-то 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации считается желчь.
Показания препарата Програф®
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;
известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (HCO-60) или структурно связанным компонентам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения Прографа® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не надлежит назначать им этот препарат, за исключением случаев, когда возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как запрещено исключить нежелательное влияние на новорожденных детей, женщины, принимающие Програф®, не должны кормить ребенка грудью.
Побочные действия
Многие из нежелательных лекарственных реакций, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном использовании частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:
очень часто— ≥1/10; часто— ≥1/100, <1/10; нечасто— ≥1/1000, <1/100; редко— ≥1/10000, <1/1000; очень редко— <1/10000, в т.ч. единичные случаи.
Сердечно-сосудистая система: очень часто— гипертензия; часто— гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия и нарушение проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов; нечасто— отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Заболевания ЖКТ и печени: очень часто— диарея, тошнота и/или рвота; часто— дисфункция ЖКТ (в частности диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; нечасто— асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; редко— печеночная недостаточность.
Кровь и лимфатическая система: часто— анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; нечасто— недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия.
Почки: очень часто— нарушение функции почек (в частности повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто— поражение ткани почек, почечная недостаточность; нечасто— протеинурия.
Метаболизм и электролиты: очень часто— гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто— гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; нечасто— гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.
Мышечно-скелетная система: часто— судороги; нечасто— миастения, заболевания суставов.
Нервная система/система органов чувств: очень часто— тремор, головная боль, бессонница; часто— нарушение чувствительности (в частности парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; нечасто— гипертензия, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко— слепота.
Система органов дыхания: часто— нарушение респираторной функции (в частности одышка), плевральный выпот; нечасто— ателектазия, бронхоспазм.
Кожа: часто— зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; нечасто— гирсутизм; редко— синдром Лайелла; очень редко— синдром Стивенса-Джонсона.
Смешанные проявления: очень часто— локализованная боль (в частности артралгия); часто— жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; нечасто— нарушения со стороны гениталий у женщин, в т.ч. отечность.
Новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При использовании такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV)— ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Реакции гиперчувствительности: аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении иными иммуносупрессивными лекарствами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение раньше диагностированных инфекционных заболеваний.
В нечастых случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, как правило, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Иными факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись: раньше существующее заболевание сердца, использование кортикостероидов, гипертония, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Как и при использовании других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Програф®, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У заболевших, которых перевели на терапию Прографом®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного лекарства. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом®, нельзя сопутствующее использование антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepo-негативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен увеличенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы заболевших до начала применения Прографа® нужно серологическое определение EBV.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее использование лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, понизить или увеличить уровни такролимуса в крови.
Такролимус также оказывает широкое и мощное влияние на CYP3A4 зависимый метаболизм; таким образом, совместное использование такролимуса с лекарствами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (в частности кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Надлежит учесть возможное взаимодействие с иными лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (в частности НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамическое взаимодействие
Сопутствующее использование такролимуса с лекарствами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может увеличить уровень токсичности (в частности аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить раньше существующую гиперкалиемию, надлежит избегать:
— избыточного приема калия;
— применения калийсберегающих диуретиков (в частности амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Другое взаимодействие
При использовании такролимуса вакцины могут обладать меньшей эффективностью, поэтому надлежит избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимое взаимодействие
Следующее взаимодействие такролимуса с лекарствами сопутствующей терапии наблюдалось при клиническом использовании. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозировки в отдельных случаях.
Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:
— кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол;*
— нифедипин, никардипин;
— эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;
— ингибиторы ВИЧ-протеаз;
— даназол, этинилэстрадиол;
— омепразол;
— антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
— нефазодон.
Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они снижают уровни такролимуса в крови:
— рифампицин* (рифампин);
— фенитоин*;
— фенобарбитал;
— зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.
Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:
— амфотерицин В;
— ибупрофен.
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном использовании с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергичные/аддитивные эффекты. По этим причинам не предлогается комбинированное использование циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые раньше получали циклоспорин.
Взаимодействие с пищей
Отмечено, что грейпфрутовый сок увеличивет уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
Потенциальное взаимодействие
Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3A
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества возможно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3A
Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 3A.
Ингибирование такролимусом метаболизма других веществ, опосредованного системой цитохрома Р450 3A.
Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание надлежит уделить мерам по защите от беременности.
В щелочной среде такролимус не стабилен. Надлежит избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий Прографа® (5 мг/мл), с иными ЛС, которые значительно подщелачивают раствор (в частности ацикловир и ганцикловир).
Способ применения и дозы
Перорально, в/в. Если потребуется, содержимое капсул возможно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Дозировку Прографа® нужно корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней лекарства в крови больного.
Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг
Предлогается разделить суточную пероральную дозу лекарства на 2 приема (в частности утром и вечером). Капсулы надлежит принимать срочно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы нужно проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции капсулы надлежит принимать на пустой желудок (до еды) или, как минимум, за 1 ч или через 2–3 ч после приема пищи.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию лекарства у пациентов с трансплантатом почки.
Програф®, концентрат для приготовления раствора для в/в введения
Концентрат для в/в введения надлежит применять только после разведения его соответствующим растворителем.
Програф®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, не надлежит вводить неразведенным.
Програф®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, нужно развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Надлежит применять только прозрачные и бесцветные растворы.
Не предлогается струйное введение лекарства.
Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.
Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор нужно сразу же выбросить.
Рекомендации по дозировке
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия— взрослые
Пероральную терапию Прографом® нужно начинать с дозировки 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (в частности утром и вечером). Использование лекарства надлежит начать где-то через 12 ч после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию нужно начать с дозировки 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Первичная иммуносупрессия— дети
Первоначальную дозу лекарства для перорального применения 0,3 мг/кг/сут надлежит разделить на 2 приема (в частности утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Поддерживающая терапия— взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии доза Прографа® зачастую понижается. В некоторых случаях вероятно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в роли базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозировки лекарства.
Для достижения сходных уровней лекарства в крови детям зачастую требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем дозировки для взрослых.
Лечение отторжения— взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения нужно использование более высоких доз Прографа® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозировки Прографа®.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия— взрослые
Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител), пероральную терапию Прографом® нужно начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (в частности утром и вечером). Терапию препаратом надлежит начать где-то через 24 ч после завершения операции.
Пациентам, получающим базисную терапию, предлогается начать пероральное использование лекарства с дозировки 0,2 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (в частности утром и вечером).
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию нужно начать с дозировки 0,05–0,1 мг/кг/ сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Первичная иммуносупрессия— дети
До проведения операции препарат назначается детям в дозировке 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции надлежит проводить в/в терапию препаратом, в дозировке 0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в течение 24 ч, пока пациент не сможет принимать лекарство внутрь, после этого нужно назначить пероральную терапию в первоначальной дозировке 0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.
Поддерживающая терапия— взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии доза Прографа® зачастую понижается. В некоторых случаях вероятно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в роли базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозировки лекарства.
Как правило, принцип дозирования лекарства должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости лекарства каждым больным индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, нужно рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.
Для достижения сходных уровней лекарства в крови детям зачастую требуется доза в 1,5–2 раза выше, чем дозировки для взрослых.
Лечение реакции отторжения— взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения проводилось повышение дозировки Прографа®, назначалась дополнительная глюкокортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозировки Прографа®.
Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Корректировка дозировки лекарства у особых популяций пациентов».
Отторжение трансплантата сердца
Первоначальная терапия отторжения
Первоначальную дозу лекарства для перорального применения 0,3 мг/кг/сут надлежит разделить на 2 приема (в частности утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, капельно, вводя препарат в течение 24 ч.
Корректировка дозировки лекарства у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировки для того, чтобы поддерживать минимальный уровень лекарства в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировки дозировки лекарства. Но в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия предлогается тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу лекарства для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспорином: сопутствующее использование циклоспорина и Прографа® может повысить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому нужно проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом®. Лечение Прографом® надлежит начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Использование лекарства надлежит отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. На практике лечение Прографом® начиналось через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию надлежит начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых заболевших, так и у детей).
После перевода пациента на Програф® нужно продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с способностью нарушений в клиренсе циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации лекарства в цельной крови
В раннем периоде после операции надлежит контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном использовании для определения минимальных уровней лекарства в крови нужно получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозировки. Частота мониторинга уровня лекарства в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® считается препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней лекарства в крови станут очевидными. Минимальные уровни лекарства в крови надлежит контролировать где-то 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также нужно контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки лекарства, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с лекарствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что возможно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальный уровень лекарства в цельной крови зачастую колебался в пределах 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрация лекарства в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Передозировка
Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки лекарства, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сывороточной концентрации креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.
Особые указания
В ходе первоначального периода после проведения трансплантации нужно осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови до еды, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.
Как и при использовании других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже надлежит ограничить действие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
При случайном введении в артерию или периваскулярно разведенный концентрат Програф ®для инфузий по 5 мг/мл может вызвать раздражение в области введения.
Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мг/мл, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции возможно уменьшить, вводя восстановленный концентрат Програф® для инфузий по 5 мг/мл с низкой скоростью или изначально введя антигистаминный препарат.
Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул нужно вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.
Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 5 мг/мл
Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое применяется для приготовления и введения Прографа® , концентрата для инфузий, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.
Действие на возможность управления автомобилем и работу с механизмами
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это действие может усиливаться при одновременном приеме Прографа® с алкоголем.
Производитель
Astellas Ireland Co. Ltd. (Ирландия), ЗАО «Ортат» (Россия)— для капсул.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Програф®
В сухом месте, при температуре не выше 25°C. В герметичной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Програф®
3года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
