Наименование: Темодал
Действующее вещество
Темозоломид* (Temozolomide*)
АТХ
L01AX03 Темозоломид
Фармакологическая группа
- Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение [Алкилирующие средства]
Состав и форма выпуска
во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Капсулы 5 мг: размер № 3 с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «5 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы 20 мг: размер № 2 с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «20 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы 100 мг: размер № 1 с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «100 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы 140 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «140 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы 180 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой оранжевого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «180 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы 250 мг: размер № 0 с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «250 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Все капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
Характеристика
Темодал® — имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — алкилирующее, противоопухолевое.
Фармакодинамика
При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).
Является, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Темодал® после приема внутрь быстро всасывается и так же быстро выводится из организма с мочой. Темодал® быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинно-мозговую жидкость.
Cmax в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приема лекарства. T1/2 из плазмы составляет где-то 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и T1/2 не зависят от дозировки.
Темодал® слабо связывается с белками (10–20%). После перорального приема Темодала® средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании лекарства.
Основной путь выведения Темодала® — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5–10% дозировки определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием Темодала® вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение AUC на 9%.
Клиренс лекарства в плазме не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. Фармакокинетический профиль лекарства у заболевших с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с правильной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Наибольшая переносимая дозировка (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Показания препарата Темодал®
Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в роли терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам лекарства, а также к дакарбазину (ДТИК);
выраженная миелосупрессия;
беременность;
период лактации;
детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
пожилой возраст (старше 70 лет);
выраженная почечная или печеночная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследования применения лекарства Темодал® у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал® в дозе 150 мг/м2, было отмечено тератогенное влияние и токсическое влияние лекарства на плод. В связи с этим Темодал® не предлогается назначать во время беременности.
Не известно, выделяется ли Темодал® с грудным молоком. Во время лактации надлежит отказаться от грудного вскармливания либо от приема лекарства.
Побочные действия
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В таблице 1 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом лекарства и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто — >10%, часто — >1%–<10%, иногда — >0,1%–<1%.
Таблица 1
Побочные эффекты
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) считается дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала®, распределены по частоте появления в соответствии со следующей градацией: очень часто — ?10% случаев, часто — ?1%–<10%, иногда — ?0,1%–<1%, редко — 0,01%– <0,1% и очень редко — <0,01%.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; иногда — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении заболевших с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно — при глиоме и у 20 и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала® при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно — при глиоме и в 3 и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось зачастую в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21-м и 28-м днями; восстановление происходило, в основном, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2-й (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii ; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.
Взаимодействие
Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, однако статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его воздействие на фармакокинетику других ЛС маловероятно.
Использование темозоломида совместно с иными веществами, угнетающими костный мозг, может повысить вероятность миелосупрессии.
Способ применения и дозы
Внутрь, до еды, не менее чем за 1 ч до приема пищи, не вскрывая, не разжевывая, проглатывая целиком, запивая стаканом воды. Назначенная дозировка должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет)
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал® назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозировки не предлогается, но прием лекарства может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема лекарства вероятно в течении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения надлежит еженедельно проводить обследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 2.
Таблица 2
Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала® при комбинированном лечении с лучевой терапией
* Возобновление приема лекарства Темодал® вероятно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 нед после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: Темодал® назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: дозировка Темодала® может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 дозировка Темодала™ не была увеличена, ее не надлежит увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 дозировка была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозировки в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 3 и 4.
На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозировки лекарства Темодал®) нужно провести обследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозировки лекарства Темодал® надлежит проводить, руководствуясь таблицей 4.
Таблица 3
Ступени дозировки Темодала® при адъювантной терапии
Таблица 4
Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала® при адъювантной терапии
* Препарат Темодал® надлежит отменить, если требуется снижение дозировки до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозировки.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет)
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, раньше не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темодал® назначается в дозе 200 мг/м2 1 раз в день в течении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме лекарства в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для заболевших, раньше проходивших курс химиотерапии, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле дозировка может быть повышена до 200 мг/м2 в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.
Рекомендации по модификации дозировки Темодала® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
Начинать лечение Темодалом® возможно только при абсолютном числе нейтрофилов ?1500/мкл и тромбоцитов ?100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0?109/л или тромбоцитов ниже 50?109/л в ходе любого цикла лечения, дозировка в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозировки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная дозировка составляет 100 мг/м2.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом® надлежит прекратить.
Передозировка
При применении лекарства в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная дозировка, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая, которая отмечалась при приеме любой дозировки, однако более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозировки 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме лекарства дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях — длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: антидот к Темодалу® неизвестен. Предлогается гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.
Особые указания
Проведение профилактической противорвотной терапии предлогается перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно предлогается во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темодал® возникает тошнота или рвота, при последующих приемах предлогается проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты возможно принимать как до, так и после приема лекарства Темодал®. Если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала®, повторять прием лекарства в тот же день не надлежит.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), предлогается проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии надлежит проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темодал®, особенно в сочетании с ГКС.
Фармакокинетические показатели лекарства Темодал® у лиц с правильной функцией печени и у заболевших с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о использовании лекарства Темодал® у заболевших с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не есть. На основании данных изучения фармакокинетических свойств лекарства Темодал® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозировки лекарства. Несмотря на то, при назначении лекарства Темодал® таким больным надлежит проявлять осторожность.
Клинический опыт применения лекарства Темодал® при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Есть ограниченный опыт применения лекарства Темодал® при глиоме у пациентов старше 3 лет.
У заболевших приклонного возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал® надлежит назначать с осторожностью.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал® и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания должны применять надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости предлогается обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые их нужно промыть большим количеством воды.
Такие побочные эффекты лекарства, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на возможность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения препарата Темодал®
При температуре 2–30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Темодал®
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
