Наименование: Adcetris
Действующее вещество
Брентуксимаб ведотин (Brentuximab Vedotin)
АТХ
L01XC12 Брентуксимаб ведотин
Фармакологическая группа
- Противоопухолевое средство— антитела моноклональные [Противоопухолевые средства— моноклональные антитела]
Состав
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: масса или порошок белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор— бесцветный, прозрачный или немного опалесцирующий раствор.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Брентуксимаб ведотин— это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого агента, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина считается результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс «конъюгат-CD30» попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент монометилауристатин Е (MMAE) высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла и, в конечном счете, гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.
У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.
Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их иными свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности лекарства для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого лекарства у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax брентуксимаба ведотина, в основном, наблюдались в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T1/2, приблизительно равным 4–6 дням. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 нед, согласуются с оценкой продолжительности конечного T1/2. Характерные показатели Cmax и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения лекарства в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг·день/мл соответственно.
Основным метаболитом брентуксимаба ведотина считается MMAE. Медианы Cmax, AUC и Tmax для MMAE после однократного введения лекарства в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг·день/мл и 2,09 дня соответственно. Уровень MMAE снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина и составлял приблизительно 50–80% от уровня первой дозировки.
В первом цикле повышенный уровень MMAE коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.
Распределение
В исследованиях in vitro уровень связывания MMAE с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что MMAE будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro MMAE был субстратом Р-gp и не ингибировал его в клинических концентрациях. У человека средний Vd при Css конъюгата лекарства— 6–10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся Vd (Vd метаболита VM или Vd в периферическом компартменте VMP) MMAE составил 7,37 и 36,4 л соответственно.
Метаболизм
Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.
Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция MMAE, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов MMAE в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит MMAE показал активность in vitro.
MMAE считается субстратом CYP3A4 и, вероятно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм MMAE в основном протекает путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что MMAE оказывает ингибирующее воздействие на CYP3A4/5 только в концентрациях, существенно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоформы.
MMAE не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.
Выведение
Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T1/2, равными 1,457 л/день и 4–6 дней соответственно.
Выведение MMAE было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T1/2 MMAE составили 19,99 л/день и 3–4 дня соответственно. Обследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% общего MMAE, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале в течении 1 нед. Из этого количества где-то 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество MMAE (28%) было выведено почками.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов существенно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3 г/дл) клиренс MMAE был ниже в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.
Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики лекарства и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг лекарства пациентам с легкой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с правильной печеночной функцией у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось где-то в 2,3 раза.
Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики лекарства и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг лекарства пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с правильной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось где-то в 1,9 раза.
Пожилые пациенты. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.
Дети. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у детей и взрослых пациентов.
Показания препарата Адцетрис®
лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной АККЛ.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому из компонентов лекарства;
совместное использование брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие появления легочной токсичности;
беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином и применять два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 мес после окончания лечения. В случае появления беременности во время лечения брентуксимабом ведотином пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.
Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение лекарства в период беременности противопоказано.
Нет данных в отношении экскреции лекарства или его метаболитов вместе с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение лекарства в период грудного вскармливания противопоказано.
Мужская фертильность. Неизвестно, оказывает ли применение лекарства воздействие на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, предлогается перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 мес после введения последней дозировки лекарства, предлогается применять подходящий метод барьерной контрацепции и не предлогается планировать зачатие ребенка.
Побочные действия
Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. Табл. 4). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).
Таблица 4
Побочные реакции, зарегистрированные после применения лекарства
а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе «Инфекционные и паразитарные заболевания», включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.
б Термины предпочтительного употребления, связанные с классом «Инфузионные реакции», являются озноб (4%), тошнота, одышка, зуд (по 3%) и кашель (2%).
Выборочное описание побочных реакций
Побочные реакции, в результате развития которых было принято решение о задержке следующей инфузии на срок до 3 нед, и которые были зарегистрированы более чем у 5% пациентов: нейтропения (14%) и периферическая сенсорная нейропатия (11%) (см. «Способ применения и дозировки»).
Побочные реакции, в результате развития которых было принято решение о снижении дозировки и которые были зарегистрированы более чем у 5% пациентов: периферическая сенсорная нейропатия (8%). У 90% пациентов из исследований II фазы дозировка сохранялась в течении лечения на рекомендуемом уровне 1,8 мг/кг.
При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 нед) нейтропения, и это может повысить риск тяжелых инфекций. Средняя длительность нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести была ограничена (1 нед), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4-й степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней. Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1-й или 2-й степени тяжести.
Среди пациентов с периферической нейропатией средняя длительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 10 нед. На момент проведения последней оценки у 62% из 84 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя длительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех побочных реакций составила 6,6 нед (диапазон 0,3–54,4 нед).
Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии вне базовых клинических исследований II фазы (см. «Особые указания»).
Были зарегистрированы случаи развития острого панкреатита (в т.ч. с летальными исходами) вне базовых клинических исследований II фазы. Нужно рассмотреть диагноз острого панкреатита в случае впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота (см. «Особые указания»). Случаи развития анафилаксии, зарегистрированные вне базовых клинических исследований II фазы, рассмотрены в разделе «Особые указания». Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.
Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении вне базовых клинических исследований II фазы (см. «Способ применения и дозировки»). Фебрильная нейтропения 5-й степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозировки, после однократной дозировки 3,6 мг/кг брентуксимаба ведотина.
Гепатотоксичность
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, в основном в бессимптомной форме, слабое или умеренное временное повышение уровня АЛТ/АСТ.
Иммуногенность
В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые три недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Приблизительно у 35% пациентов, участвовавших в данных исследованиях, было выявлено наличие антител к брентуксимабу ведотину. У большинства из них положительный эффект наблюдался перед второй дозой, 7% были постоянно АТА-положительными (антитерапевтические антитела), и у 62% АТА-положительных пациентов присутствовали нейтрализующие антитела. У 1% пациентов наблюдались побочные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.
Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%) по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12 %) и группой пациентов, у которых АТА никогда не определялись (7%).
Больной должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях побочных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.
Взаимодействие
Взаимодействие с ЛС, метаболизируемыми при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3A4)
В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового агента MMAE приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, использование брентуксимаба ведотина вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении см. Табл. 2 (Рекомендации по дозированию при нейтропении, «Способ применения и дозировки»).
В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, уровень брентуксимаба ведотина в плазме не менялся, но наблюдалось снижение концентрации MMAE приблизительно на 31%. Комбинированное использование мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузий.
Препарат надлежит использовать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозировки должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.
Дозировка
Рекомендуемая дозировка составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.
Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозировки надлежит использовать значение массы 100 кг.
Тяжелая почечная недостаточность
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная дозировка составляет 1,2 мг/кг, вводится в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная дозировка составляет 1,2 мг/кг, вводится в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. «Фармакокинетика»).
Длительность терапии
При достижении стабильного состояния или положительной динамике заболевания больной должен пройти как минимум 8, однако не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).
Расчет дозировки
Вычисление общего объема (мл) раствора лекарства для дальнейшего разведения. Дозировка лекарства (мг/кг) × масса тела пациента (кг)/Концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = общая дозировка лекарства (мл) для дальнейшего разведения.
Вычисление требуемого количества флаконов лекарства. Общая дозировка лекарства (мл) для введения/общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон) = требуемое количество флаконов лекарства
Таблица 1
Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг. Использована рекомендуемая дозировка лекарства 1,8 мг/кг
а В случае сниженной дозировки в расчетах применяют значение 1,2 мг/кг.
б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.
в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозировки надлежит использовать значение массы 100 кг.
г Наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 180 мг.
Корректировка доз
Нейтропения. Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля надлежит повысить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по дозированию приведены в Табл. 2 (см. «Особые указания»).
Таблица 2
Рекомендации по дозированию при нейтропении
степень 2 (<1500–1000/мм3,
<1,5–1·109/л)
<1–0,5·109/л или
степень 4 (<500/мм3,
<0,5·109/л)
а Классификация основана на «Общей терминологии критериев побочных реакций» CTCAE) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).
б При развитии лимфопении 3-й и 4-й степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.
Периферическая нейропатия. При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения нужно следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3).
Таблица 3
Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии
Степень 3 (затруднение повседневной активности)
а Классификация основана на «Общей терминологии критериев побочных реакций» (CTCAE) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).
Пожилые пациенты. Безопасность и эффективность применения лекарства у пожилых пациентов (65 лет и старше) не были установлены. Данные отсутствуют.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей младше 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.
Приготовление инфузионного раствора
Общие меры предосторожности
Во время использования лекарства нужно соблюдать асептические условия.
Инструкция по приготовлению восстановленного раствора
1. Содержимое одного флакона для одноразового применения нужно растворить в 10,5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или немного опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор нужно осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор нужно уничтожить.
Инструкция по приготовлению раствора для введения
Необходимое количество восстановленного раствора лекарства надлежит извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию лекарства, равную 0,4–1,8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора лекарства. Не встряхивать.
Не разрешается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе. Инфузионную систему нужно промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%) или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Инфузию лекарства проводят сразу после приготовления раствора.
Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8°C, т.к. препарат не содержит консерванты.
Способ применения
Рекомендуемую дозу лекарства вводят в виде инфузии в течение 30 мин. Инструкции по растворению и разведению перед введением лекарства приведены в подразделе Приготовление инфузионного раствора.
Не разрешается вводить раствор лекарства с помощью в/в струйного или болюсного введения. Раствор лекарства надлежит вводить через отдельный в/в катетер, при этом его запрещено смешивать с иными лекарственными лекарствами. Лечение надлежит прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.
Передозировка
Не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки больной должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления побочных реакций, например нейтропении, наряду с этим должно быть проведено симптоматическое лечение.
Особые указания
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию ПМЛ и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ— это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления появления или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный эффект ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.
Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые больной может не заметить (в частности когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).
Панкреатит
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.
Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.
Легочная токсичность
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной побочной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать запрещено. При выявлении или усугублении легочных симптомов (в частности кашель, диспноэ), нужно провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов.
Тяжелые и оппортунистические инфекции
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.
Инфузионные реакции
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.
Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.
При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть срочно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.
При развитии инфузионных реакций введение лекарства должно быть срочно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых раньше наблюдались инфузионные реакции, перед введением лекарства предлогается принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.
Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см. «Побочные реакции»).
Синдром лизиса опухоли
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют увеличенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.
Периферическая нейропатия
Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, в основном сенсорной. Также были зарегистрированы случаи развития периферической моторной нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, в основном считается эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного лекарства, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 9%, дозировка была снижена у 8%, введение следующей дозировки была задержано у 13% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, в частности гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или корректировка дозировки лекарства вплоть до прекращения лечения (см. «Способ применения и дозировки»).
Гематологическая токсичность
При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3-й или 4-й степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 нед) нейтропения 3-й или 4-й степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением лекарства. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3-й или 4-й степени, нужно изменить дозу лекарства вплоть до прекращения лечения (см. «Способ применения и дозировки»).
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином должно быть остановлено, а также должны быть приняты соответствующие терапевтические меры.
Гепатотоксичность
Были зарегистрированы случаи повышения уровней АЛТ и АСТ. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, нужно регулярно контролировать функции печени (см. «Побочные реакции»).
Гипергликемия
Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным ИМТ, как с наличием, так и отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, уровень сывороточной глюкозы должен контролироваться у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам должно быть назначено соответствующее противодиабетическое средство.
Почечная и печеночная недостаточность
Опыт применения лекарства у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс MMAE может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина (см. «Фармакокинетика»).
Содержание натрия в роли вспомогательного вещества
Препарат содержит не более 2,1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим контролируемую натриевую диету, надлежит принять это во внимание.
Для одноразового использования
Перед использованием внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.
Остатки неиспользованного лекарства и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.
Действие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат может оказывать незначительное действие на возможность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, приведенных в настоящей инструкции по применению.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
По 50 мг брентуксимаба ведотина во флаконе из прозрачного стекла I типа, укупоренном резиновой пробкой, обжатой колпачком алюминиевым с крышкой из полипропилена. Один флакон помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.
На пачку наклеивают защитные наклейки для контроля первого вскрытия упаковки.
Производитель
Владелец регистрационного удостоверения: Такеда Фарма А/С, Дания
Дюбендаль Алле 10, 2630 Тааструп, Дания/Takeda Pharma A/S, Denmark Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark.
Производитель: БСП Фармасьютикалс С.р.А., Италия.
Виа Аппиа Км 65, 561 (Латина Скало) — 04013 Латина (LT), Италия/
BSP Pharmaceuticals S.p.A., Italy.
Via Appia Km 65,561 (loc. Latina Scalo) — 04013 Latina (LT), Italy или
Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция.
Площадка Аквитен Фарм Интернэшнл 2, 50 Шеме де Мазероль 64320 Идрон, Франция/
Pierre Fabre Medicament Production, France.
Site Aquitaine Pharm International 2, 50 chemin de Mazerolles 64320 Idron, France.
Выпускающий контроль качества: Такеда Австрия ГмбХ, Австрия.
Ст. Петер-Штрассе, 25, 4020 Линц, Австрия.
Takeda Austria GmbH, Austria.
St. Peter-Strasse, 25, 4020 Linz, Austria.
Или Такеда Италиа С.п.А., Италия.
Виа Кроса, 86 — 28065 Черано (Новара), Италия/Takeda Italia S.pA., Italy.
Via Crosa, 86 — 28065 Cerano (NO), Italy.
Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Такеда Фармасьютикалс».
119048, Москва, ул. Усачева 2, стр. 1.
Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.
www.takeda.com.ru; russia@takeda.com
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Адцетрис®
В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C, в оригинальной упаковке. Восстановленный/инфузионный раствор хранить при температуре 2–8°C не более 24 ч. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
