Афинитор Novartis Pharma — инструкция по применению, цена

Наименование: АФИНИТОР, Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Эверолимус считается селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который угнетает активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус уменьшает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус считается сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и уменьшает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Фармакокинетика. Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии Cmax эверолимуса достигается через медиану времени, составляющую 1 ч после ежедневного приема 5 или 10 мг эверолимуса до еды или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам Pgp.
Воздействие пищи: у здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22%, а Cmax — на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax — на 42%. Но пища не оказывала очевидного влияния на профиль концентрация/время для постабсорбционной фазы.
Распределение. Соотношение кровь/плазма крови для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне 5–5000 нг/мл, составляет 17–73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме крови, составляет около 20% общей концентрации в крови, что отмечали у онкологических пациентов, принимавших Афинитор в дозе 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У заболевших с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.
Метаболизм. Эверолимус считается субстратом CYP 3A4 и Pgp. После перорального приема эверолимус считается основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека выявлено 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных метаболита с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также выявлены у животных, на которых проводили исследования токсичности. Активность этих метаболитов почти в 100 раз ниже таковой эверолимуса. Так, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация. Среднее значение клиренса эверолимуса в плазме крови после приема ежедневной дозировки 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/ч. Средний элиминационный T½ эверолимуса — около 30 ч.
Специальных исследований выведения при участии пациентов онкологического профиля не проводили, но имеется данные исследований при участии лиц, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозировки эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% — с мочой. В кале и моче исходное вещество не выявлено.
Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0–τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз 5–10 мг. Равновесное состояние достигалось в течении 2нед. Значение Cmax пропорционально дозе 5–10 мг. Значение Тmax отмечено через 1–2 ч после приема дозировки. Значение AUC0–τ и минимальная концентрация перед приемом дозировки существенно коррелировали.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. Среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) в 2 раза превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с правильной функцией печени. Значение AUC положительно коррелировало с концентрацией билирубина в плазме крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно — с плазменной концентрацией альбумина. Воздействие тяжелого нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эверолимуса не оценивали.
Нарушение функции почек. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение клиренса эверолимуса в плазме крови не выявлено. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина— 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у заболевших, которые перенесли трансплантацию.
Педиатрическая популяция. Равновесные концентрации эверолимуса в крови пациентов пропорциональны дозе при приеме суточных доз в диапазоне 1,5–14,6мг/м2.
Пациенты приклонного возраста. При фармакокинетической оценке заболевших онкологического профиля значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме невыявлено.
Этническая принадлежность. Клиренс эверолимуса при пероральном приеме одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Опираясь на анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приеме у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Состав и форма выпуска

табл. 5 мг блистер, №30

Эверолимус5 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

№UA/11439/01/01 от 20.04.2011 до 20.04.2016

табл. 10 мг блистер, №30

Эверолимус10 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

№UA/11439/01/02 от 20.04.2011 до 20.04.2016

Показания

лечение прогрессирующего гормон-рецепторположительного, HER2-отрицательного рака молочной железы в комбинации с экземестаном у женщин в постменопаузальный период, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию;

• лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой в поздней стадии, укоторых заболевание прогрессирует нафоне илипосле VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов);
• лечение неоперабельных илиметастатических, нормально или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы увзрослых пациентов спрогрессирующим заболеванием;
• лечение пациентов в возрасте от 3 лет с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК), требующей терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Применение

лечение Афинитором надлежит начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии.
Дозировка
Почечно-клеточная карцинома (ПКК) и неоперабельные или метастатические, нормально или умеренно дифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО) в поздней стадии и гормон-рецепторположительный рак молочной железы.
Рекомендуемая дозировка Афинитора составляет 10мг 1 раз в сутки. Лечение надлежит продолжать до тех пор, пока отмечают клинический результат или до возникновения неприемлемых проявлений токсичности.
Если прием лекарства пропущен, не надлежит принимать дополнительную дозу, однако нужно принять обычную назначенную следующую дозу.
Коррекция дозировки вследствие побочных реакций. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки.
Дозу Афинитора возможно понизить или препарат возможно временно отменить (в частности на 1 нед), после чего повторно начать использование лекарства в дозе 5 мг. Если требуется снижение дозировки, то предлагается дозировка 5 мг/сут.
СЕГА ассоциированная с ТСК. Рекомендуемая начальная дозировка Афинитора для лечения СЕГА приведена в табл.1.
Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться точное титрование дозировки лекарства. Дозировки, которые будут переносимыми и эффективными, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать этому варьированию.
Таблица1.Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Афинитор для лечения пациентов с СЕГА

Площадь поверхности тела, м2Начальная суточная дозировка, мг≤1,2 2,51,3–2,1 5≥2,2 7,5

Терапевтический мониторинг лекарственного средства. У пациентов, которые получают лечение по поводу СЕГА, нужно проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации надлежит оценивать где-то через 2 нед после применения начальной дозировки лекарства, после любого изменения дозировки или после начала или изменения сопутствующего введения индукторов или ингибиторов CYP 3A4.
Дозу нужно титровать с целью достижения минимальных концентраций 5–15 нг/мл. Если концентрации <5 нг/мл, суточную дозу возможно повышать на 2,5мг каждые 2нед в зависимости от переносимости пациентом лекарства. Дозу лекарства Афинитор нужно понизить в случае, если минимальные концентрации лекарства составляют >15 нг/мл.
Объем СЕГА надлежит оценить где-то через 3мес после начала терапии препаратом Афинитор с последующей коррекцией дозировки, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию лекарства и переносимость пациентом.
В процессе лечения тяжелых или недопустимых побочных эффектов может потребоваться временное снижение дозировки лекарства и/или прерывание терапии. Если снижение дозировки нужно для пациента, получающего ежедневно 2,5 мг лекарства, надлежит рассмотреть альтернативный режим дозирования в течение дня.
Если дозировка лекарства пропущена, не надлежит использовать дополнительную дозу, однако нужно принять обычную назначенную следующую дозу.
Особые группы пациентов
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения лекарства Афинитор у детей от рождения и до 3 лет не установлены. Данные о способности лекарства влиять на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории неизвестны.
Рекомендации относительно дозирования лекарства для детей сСЕГА возрасте от 3лет соответствуют таковым для взрослых пациентов сСЕГА.
Безопасность и эффективность применения лекарства Афинитор у онкобольных детей не установлены. В настоящее время данных нет.
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Коррекция дозировки не требуется.
Нарушение функции почек. Коррекция дозировки не требуется.
Нарушение функции печени. Для поддержания целевых минимальных концентраций лекарства 5–15 нг/мл дозу лекарства надлежит понизить где-то на 50%.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (классС поЧайлд-Пью) эверолимус не оценивали и поэтому не рекомендуют для применения у пациентов этой группы.
Способ применения. Афинитор надлежит принимать внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время каждый день, независимо от еды. Таблетки надлежит глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не надлежит разжевывать или измельчать.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, таблетку лекарства Афинитор непосредственно перед применением возможно полностью диспергировать в стакане с где-то 30 мл воды путем осторожного перемешивания. После проглатывания диспергированного лекарства любой остаток нужно повторно диспергировать в таком же объеме воды и проглотить.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу.

Побочные эффекты

наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени (СТСАЕ) Версия 3.0. (≥2% по меньшей мере 1раз в стадииIII) были анемия, слабость, диарея, инфекции, стоматиты, гипергликемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и пневмониты.
Общий профиль безопасности применения лекарства Афинитор (лечение СЕГА) основан на данных II фазы исследования лечения СЕГА (n=28), III фазы рандомизированного исследования лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (эверолимус, n=274; плацебо, n=137) и на последующих исследованиях с участием онкологических пациентов. Во II фазе базового исследования 16 из 28 пациентов с СЕГА применяли препарат Афинитор ≥21 мес. Общая экспозиция составляла 49,0 пациенто-лет. Средний возраст пациентов составил 11 лет (диапазон от 3 до 34лет). В исследовании почечно-клеточной карциномы эверолимус в дозе 10мг/сут участие принимали всего 165 пациентов ≥4 мес. Средний возраст пациентов составил 61год (диапазон 27–85лет). Средняя длительность лечения в замаскированном исследовании составила 141день (диапазон 19–451день) для пациентов, получавших эверолимус, и 60 дней (диапазон от 21 до 295 дней) для тех, кто получал плацебо.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота появления составляла ≥10%) у пациентов с СЕГА были инфекции, увеличенный уровень АсАТ, стоматит, увеличенный уровеньХС, сниженный уровень лейкоцитов, увеличенный уровеньАлАТ, ТГ, сниженный уровень гемоглобина, пирексия, сниженный уровень глюкозы, угреподобный дерматит, увеличенный уровень глюкозы, диарея, сниженное количество тромбоцитов, акне, кашель и увеличенный уровень креатинина. Из нежелательных реакций 3-й степени отмечали только инфекции (единичные случаи синусита, пневмонии, инфекции зубов и вирусного бронхита), единичные случаи стоматита, повышение концентрации АсАТ и снижение абсолютного числа нейтрофилов. О побочных эффектах 4-й степени не сообщалось. Определение степени нежелательных реакций проводили согласно Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ) Версия3.0.
Табл.2 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10мг/сут по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Побочные реакции в табл.2 приведены согласно классификации систем и органов MedDRA и по частоте появления. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить поимеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица2.Побочные реакции

Инфекции и инвазии Очень частоИнфекцииa*, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, отит Со стороны крови и лимфатической системыОчень частоАнемия, тромбоцитопенияЧастоЛейкопения, лимфопения, нейтропенияНечастоИстинная эритроцитарная аплазияСо стороны иммунной системыЧастота неизвестнаГиперчувствительностьСо стороны метаболизма и питанияОчень частоПовышение уровня глюкозыb, ХС, ТГ, снижение уровня глюкозыb, снижение уровня фосфатовb, анорексияЧастоСахарный диабет, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипокальциемия, дегидратацияЧастота неизвестнаВпервые выявленный сахарный диабетСо стороны психикиЧастоБессонница, тревожностьСо стороны нервной системыОчень частоНарушение вкуса, головная больЧастоСонливость, потеря вкусовых ощущенийСо стороны органа зренияЧастоКонъюнктивит, отек век, гиперемия глазаСо стороны сердцаНечастоЗастойная сердечная недостаточностьСо стороны сосудистой системыЧастоАГ, кровотечениеbНечастоПриливы, тромбоз глубоких венРеспираторные, торакальные и медиастинальные нарушенияОчень частоПневмонитc, одышка, эпистаксис, кашельЧастоТромбоэмболия легочной артерии, диспноэ, глоточное воспаление, нарушение дыхания, кровохарканьеНечастоОстрый респираторный дистресс-синдромСо стороны пищеварительного трактаОчень частоСтоматитd, диарея, воспаление слизистой оболочки, рвота, тошнотаЧастоГастрит, сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсияСо стороны печениОчень частоПовышение уровня АлАТb и АсАТbЧастоПовышение уровня билирубинаbСо стороны кожи и подкожной тканиОчень частоВысыпание, акне, угревой дерматит, сухость кожи, зуд, поражение ногтейЧастоСиндром ладонно-подошвенной эритродизестезии, розовый лишай, эритема, кожная эксфолиация, онихоклазия, поражения кожи, умеренная алопецияНечастоАнгионевротический отекСо стороны скелетной системы и соединительной тканиЧастоБоль в суставахСо стороны почек и мочевыводящих путейЧастоПовышение уровня креатининаb, почечная недостаточность (в том числе ОПН)*, протеинурия*Со стороны репродуктивной системы и молочных железЧастоВторичная аменорея/дисбаланс ЛГ/ФСГОбщие нарушенияОчень частоУсталость, слабость, периферические отеки, гипертермияЧастоБоль в грудиНечастоНарушение заживления ранИсследованиеОчень частоУменьшение массы тела, снижение уровня иммуноглобулинаG в крови

*См.также пункт «Информация, полученная из дальнейших клинических исследований».
aВключает все реакции «инфекции и инвазии» системы по классу органов (в частности пневмонию, сепсис и отдельные случаи оппортунистических инфекций [в частности аспергиллез, кандидоз и гепатитВ]).
bВключая разнообразные случаи кровотечений, не указанные отдельно.
cВключая интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации, легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит.
dВключая афтозный стоматит, а также появление язв на слизистой оболочке полости рта и на языке.
Информация, полученная в ходе дальнейших клинических исследований. Использование эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатитаВ, включая летальные случаи. Реактивация инфекции — ожидаемое явление в период иммуносупрессии.
В ходе клинических исследований и исходя из постмаркетинговых спонтанных сообщений, использование эверолимуса связано со случаями почечной недостаточности (включая летальный случай) и протеинурии. Предлогается мониторинг функции почек.
Педиатрическая популяция. В базовом исследовании фазыII, 22 из 28 исследованных пациентов сСЕГА были в возрасте до 18лет. Предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и увзрослых.

Особые указания

неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит считается класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) отмечали у пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко— летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, надлежит рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. Больным предлогается срочно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, с маловыраженными симптомами или бессимптомным течением, могут продолжать использование Афинитора без коррекции дозировки. Если симптомы умеренно выраженные, терапию прерывают до улучшения состояния. Может быть показано использование кортикостероидов.
У пациентов сСЕГА повторное использование Афинитора начинают со сниженной на 50% суточной дозировки, которая была назначена взависимости отиндивидуальной клинической картины; с почечно-клеточной карциномой иНЭО и гормон-рецепторположительным раком молочной железы повторное использование Афинитора начинают с дозировки 5мг/сут, в зависимости от индивидуальной клинической картины.
В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и прописывают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов.
Инфекции. Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может приводить к развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатитаВ. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (в частности привели к респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными.
Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций надлежит назначить соответствующую терапию и они должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время приема Афинитора нужно внимательно контролировать симптомы и признаки развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания срочно прописывают адекватное лечение, а также прерывают прием илиотменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют срочно, апациенту прописывают соответствующую противогрибковую терапию.
Реакции повышенной чувствительности. При использовании эверолимуса отмечали реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но неограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль вгруди илиангионевротический отек (в частности отек дыхательных путей или языка снарушением дыхания или без него).
Образование язв в ротовой полости. У пациентов, применявших Афинитор, отмечали язвы в ротовой полости, стоматит и мукозит ротовой полости. В таких случаях предлогается назначать средства для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства неиспользуют доустановления диагноза грибковой инфекции.
Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, отмечены у пациентов, применявших Афинитор. Функцию почек надлежит контролировать, особенно в случаях, когда у пациентов имеется дополнительные факторы риска.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек. В клинических исследованиях сообщалось оповышении уровня креатинина вплазме крови, зачастую незначительном. До начала терапии Афинитором изатем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины в крови или креатинина вплазме крови.
Уровень глюкозы и липидов в крови. Вклинических исследованиях сообщалось оразвитии гипергликемии, гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы вкрови до еды. По возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль доначала приема Афинитора.
Показатели крови. В клинических исследованиях сообщалось о сниженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и затем периодически предлогается проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Карциноидные опухоли. Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями комбинация Афинитор иоктреотид-депо (Сандостатин ЛАР) была сравнима с таковой плацебо и октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичной конечной точке эффективности применения лекарства (выживаемость без прогрессирования [progression-free-survival — PFS]), а промежуточный анализ общей выживаемости (overall survival— OS) в числовом отношении отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения лекарства Афинитор для пациентов с карциноидными опухолями не доказаны.
Взаимодействия. Надлежит избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и/или эффлюксного насоса P-гликопротеина (Pgp). Если сочетанного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или Pgp избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.
Одновременное использование с мощными ингибиторами CYP 3A4 приводит к существенному повышению концентраций эверолимуса в плазме крови. До сих пор недостаточно данных относительно режима дозирования в подобной ситуации. Поэтому не предлогается одновременное использование Афинитора и мощных ингибиторов CYP 3A4.
Нарушение функции печени. Афинитор не используют у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Вакцинация. Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.
Лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, запрещено назначать это лекарственное средство.
Осложнение при заживлении ран. Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течении предоперационного периода Афинитор надлежит использовать с осторожностью.
Использование в период беременности и кормления грудью. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение до 8 нед после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (в частности пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию).
Беременность. Данные о использовании эверолимуса у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Но исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных показали, что эти вещества попадают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.
Фертильность. Данные относительно возможности эверолимуса приводить к бесплодию неизвестны, но у пациентов женского пола под действием лекарства отмечались вторичная аменорея и ассоциированный с ней дисбаланс ЛГ/ФСГ. На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин, принимающих Афинитор.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства Афинитор у детей в возрасте до 3 лет не установлены. В настоящий момент данных нет.
Данные по способности лекарства влиять на задержку роста/развития при длительном лечении в этой возрастной категории неизвестны.
Рекомендуемые дозировки лекарства для детей с СЕГА в возрасте от 3 лет соответствуют таковым для взрослых пациентов.
Безопасность и эффективность применения лекарства Афинитор у онкобольных детей не установлены. В настоящее время данных нет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Исследования влияния на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают утомляемость, то они должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Взаимодействия

эверолимус считается субстратом CYP 3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором Pgp. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP 3A4 и/или Pgp. In vitro эверолимус считается конкурентным ингибитором CYP 3A4 и смешанным ингибитором CYP 2D6.
Известные и теоретические взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и Pgp перечислены в табл. 3.
Ингибиторы CYP 3A4 и Pgp, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, ингибирующие CYP 3A4 или Pgp, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP 3A4 и Pgp, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, индуцирующие CYP 3A4 или Pgp, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Таблица 3.Воздействие других влияющих веществ на эверолимус

Активное вещество по виду взаимодействияВзаимодействие — изменение AUC/Cmax эверолимуса
Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)Рекомендации относительно
одновременного примененияМощные ингибиторы CYP 3A4/PgpКетоконазолAUC увеличилась в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5)
Cmax увеличилась в 4,1 раза (диапазон 2,6–7)Не предлогается одновременное использование Афинитора и мощных ингибиторовИтраконазол, позаконазол, вориконазолНе исследовали. Вероятно выраженное повышение концентрации эверолимусаТелитромицин, кларитромицинНефазодонРитонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавирУмеренные ингибиторы CYP 3A4/PgpЭритромицинAUC увеличилась в 4,4 раза (диапазон 2–12,6)
Cmax увеличилась в 2 раза (диапазон 0,9–3,5) Если применения умеренных ингибиторов CYP 3A4 или Pgp избежать запрещено, надлежит соблюдать осторожность.
ПКК и НЭО и гормон-рецепторположительный рак молочной железы: если пациенту требуется одновременное использование умеренного ингибитора CYP 3A4 или Pgp, дозу понижают до 5 мг 1 раз в сутки или 5 мг через день. Но клинические данные относительно такой коррекции дозировки отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозировки может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому нужно внимательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов.
СЕГА: если пациенту требуется одновременное использование умеренного ингибитора CYP 3A4 или Pgp, дозу понижают на 50%.
Дальнейшее снижение дозировки может потребоваться в случае развития побочных реакций. Концентрацию эверолимуса нужно оценивать через 2 нед после сочетанного применения умеренного CYP 3A4 или Pgp-ингибитора. Если использование умеренного ингибитора прекращается, дозировка Афинитора должна быть такой же, как до начала применения умеренного CYP 3A4 или Pgp-ингибитора, концентрацию эверолимуса надлежит вновь оценить через 2 недВерапамилAUC увеличилась в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3)
Cmax увеличилась в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8)Циклоспорин дляперорального примененияAUC увеличилась в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7)
Cmax увеличилась в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6)ФлуконазолНе исследовали. Вероятно повышение концентрации эверолимусаДилтиаземАмпренавир, фозампренавирГрейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияю-щие на CYP 3A4/Pgp Не исследовали. Вероятно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными) Надлежит избегать этой комбинацииМощные индукторы CYP 3A4РифампицинAUC снизилась на 63% (диапазон 0–80%)
Cmax снизилась на 58% (диапазон 10–70%)Не надлежит одновременно использовать мощные индукторы CYP 3A4.
ПКК и НЭО и гормон-рецепторположительный рак молочной железы: если пациентуКортикостероиды (в частности дексаметазон, преднизон, преднизолон)Не исследовали. Вероятно снижение концентрациитребуется одновременное использование мощного индуктора CYP 3A4, дозу Афинитора повышают с 10 до 20 мг/сут, добавляя по 5 мг на 4-й и 8-й день от начала применения индуктора. Считается, что такая дозировка Афинитора приведет к значению AUC, отмечаемому без применения индукторов. Но клинических данных о такой коррекции дозировки нет. Если лечение индуктором прекращают, дозу Афинитора возвращают к таковой до начала одновременного применения.
СЕГА: пациентам, применяющим мощные индукторы CYP 3A4, может потребоваться повышение дозировки Афинитора для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, не применяющих мощных индукторов. Дозу надлежит титровать до достижения концентраций 5–15 нг/мл. Если концентрация <5 нг/мл, суточную дозу возможно повышать на 2,5 мг каждые 2 нед, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед повышением дозировки. Если использование мощного индуктора прекращается, дозировка Афинитора должна быть такой же, как и до применения мощного индуктора CYP 3A4. Концентрацию эверолимуса надлежит оценить где-то через 2 недПротивоэпилептические средства (в частности карбамазепин, фенобарбитал, фенитоинНе исследовали. Вероятно снижение концентрацииЭфавиренц, невирапинЗверобой (Hypericum perforatum)Не исследовали. Вероятно значительное снижение концентрацииВо время терапии эверолимусом не надлежит использовать препараты, содержащие зверобой

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может повлиять эверолимус. Исходя из результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального приема лекарства в дозе 10 мг, приведут к угнетению Pgp, CYP 3A4 и CYP 2D6. Но не исключается угнетение CYP 3A4 и Pgp в ЖКТ. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном использовании с лекарствами, являющимися субстратами CYP 3A4 и/или Pgp.
Одновременное использование эверолимуса и депо октреотида повысило Сmax октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) на 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.
Одновременное использование эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45 и 64% соответственно. Но соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 нед) не отличались в двух группах лечения. Повышение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не выявлено среди пациенток с гормон-рецепторположительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Повышение уровней экземестана вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.
Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течении лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором надлежит избегать вакцинации живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Передозировка

опыт передозировки у человека очень ограничен. Однократные дозировки до 70 мг приводили к приемлемой переносимости.
Во всех случаях передозировки надлежит начать общие поддерживающие мероприятия. Является, что эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 ч гемодиализа выведено <10% принятой дозировки лекарства).
Педиатрическая популяция. Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергалось экспозиции доз лекарства, превышающих 10 мг/м2/сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях не зарегистрировано.

Условия хранения

в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 30 °С.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!